某院他汀類藥物聯合大環內酯類抗生素代謝性相互作用分析

朱 超,姚紅燕,孫張弛,詹小蘭

(浙江省榮軍醫院 1.藥劑科;2.護理部,浙江 嘉興 314000)

他汀類藥物是一類羥基-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,是臨床上常用的降膽固醇藥物。他汀類藥物具有降脂、抑制血小板聚集、抗血栓、抗炎、改善內皮細胞功能和心肌損傷等作用,目前已在心腦血管疾病中取得了良好的療效。大環內酯類抗生素(macrolide antibiotic,MA)是目前常用的抗菌藥物,由具有基本的內酯環結構而得名。研究表明,他汀類藥物聯合MA存在高風險的代謝性相互作用(metabolic drug-drug interaction,MDDI),如橫紋肌溶解、肝臟和腎臟損害等[1]。除了普伐他汀和瑞舒伐他汀,他汀類藥物均以細胞色素P450同工酶3A4(CYP3A4)進行代謝。CYP3A4被認為是肝臟和腸道中最豐富的CYP450同工酶,其參與了目前市場上超過50%的藥物的代謝[2-3]。在腸道中,CYP3A4負責藥物首關代謝并有助于藥物通過腸壁進行清除[4]。MA主要通過抑制CYP3A4進而與許多藥物發生MDDI。本研究通過分析我院他汀類藥物聯合MA的MDDI,旨在為他汀類藥物聯合MA的聯合使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料收集 通過醫院合理用藥軟件調取2019年3月—2022年2月99例患者使用的他汀類藥物聯合MA處方;收集所有處方中患者的資料,包括科室、年齡、性別、診斷、藥物使用情況。

1.2 MDDI分級 對處方中的MDDI進行嚴重分級[5]:A級,相互作用危及生命,屬于禁忌;B級,相互作用可能危及生命,需替代藥物或進行干預減少/預防嚴重不良反應;C級,相互作用加重病情,需嚴密監測;D級,相互作用無不良反應或有輕微影響,無需替代藥物。

1.3 觀察指標 統計他汀類藥物聯合MA用藥情況,以及2藥聯合的MDDI、不良反應病例。

2 結果

2.1 一般資料 本研究共納入使用他汀類藥物聯合MA處方的患者99例,其中男39例,女60例;年齡41～82歲,平均(61.97±6.71)歲;應用藥物最多的科室為全科醫學科(69.70%)。詳見表1。

表1 應用他汀類藥物聯合MA的患者基本情況Table 1 Basic situation of patients treated with statins combined with MA

2.2 他汀類藥物聯合MA用藥情況 患者應用他汀類藥物的占比由高到低依次為:瑞舒伐他汀33例(33.33%),氟伐他汀23例(23.23%),辛伐他汀22例(22.22%),阿托伐他汀21例(21.21%)。聯合使用藥物占比最高的為瑞舒伐他汀聯合阿奇霉素19例(19.19%),詳見表2。

表2 他汀類藥物聯合MA用藥情況Table 2 Status of statin combined with MA

2.3 他汀類藥物聯合MA的MDDI 如表3所示,他汀類藥物聯合紅霉素/克拉霉素的MDDI嚴重性分級多數為B級,他汀類藥物聯合阿奇霉素MDDI嚴重性分級為C級或D級。

表3 他汀類藥物聯合MA的MDDITable 3 MDDI of statins combined with MA

2.4 他汀類藥物聯合MA致不良反應病例 本院共發生4例他汀類藥物聯合MA致嚴重不良反應,病例相關情況詳見表4。

表4 他汀類藥物聯合MA致不良反應病例分析Table 4 Analysis of adverse reactions caused by statins combined with MA

3 討論

MA是臨床常用的抗菌藥物,其可影響多數他汀類藥物的生物轉化,從而增加他汀類藥物的血液濃度。不同MA對CYP3A4的親和力和抑制作用不盡相同[16],通常為:①由紅霉素組成,其強烈結合并抑制CYP3A4;②包括交沙霉素、氟紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、米卡霉素、麥迪霉素、泰利霉素和羅基霉素,對CYP3A4的親和力略低;③由阿奇霉素和螺旋霉素組成,這兩種抗生素對CYP3A4的抑制能力較差。

本研究共納入99張他汀類藥物聯合MA處方,應用藥物最多的科室為全科醫學科(69.70%),與以往的研究結果類似[17]。除了氧化代謝的差異外,他汀類藥物對參與腸道吸收、肝臟攝取、膽汁排泄和/或腎臟消除等過程的膜轉運蛋白的親和力也有所不同。本院他汀類藥物使用的占比情況,由高到低依次為瑞舒伐他汀33.33%、氟伐他汀23.23%、辛伐他汀22.22%、阿托伐他汀21.21%。辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀由CYP3A4代謝;氟伐他汀的生物轉化涉及多種同工酶,主要由CYP2C9代謝,而匹伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀的肝臟代謝很少[18]。瑞舒伐他汀是目前臨床與MA聯合應用最多的一種抗生素,主要與其代謝是次要途徑,且大部分藥物以原形從糞便和尿液中排出相關。據估計,OATP1B1/B3負責70%的瑞舒伐他汀肝總攝取,其余(約30%)通過膽汁酸攝取轉運蛋白轉運。本研究中,除了瑞舒伐他汀,他汀類藥物聯合紅霉素/克拉霉素MDDI嚴重性分級多數為B級,提示瑞舒伐他汀與MA的MDDI強度小于其他他汀類藥物。臨床研究指出,對于腎功能不全患者,親水性他汀或肝腎雙通道代謝的瑞舒伐他汀的安全性更好[14]。

本研究中,聯合使用藥物占比最高的為瑞舒伐他汀聯合阿奇霉素(19.19%);他汀類藥物聯合阿奇霉素MDDI嚴重性分級均為C級或D級,提示他汀類藥物聯合阿奇霉素的MDDI遠低于紅霉素和克拉霉素。目前,暫不清楚阿奇霉素與他汀類藥物相互作用的機制。研究顯示,克拉霉素和他汀類藥物MDDI發生橫紋肌溶解的風險將增加0.02%[15]。但部分研究發現,阿奇霉素和他汀類藥物的MDDI可導致患者發生嚴重不良反應[19]。雖然這種組合通常被認為比包括克拉霉素或紅霉素的組合風險低,但Pavanello等[20]建議在考慮將阿奇霉素與辛伐他汀、阿托伐他汀或洛伐他汀一起使用時需密切監測。

本研究發生4例他汀類藥物聯合MA致嚴重不良反應,2例辛伐他汀80 mg/d,1例辛伐他汀40 mg/d,1例阿托伐他汀40 mg/d,提示本院存在他汀類藥物劑量超過推薦劑量事件。Tournadre[21]研究顯示,當辛伐他汀劑量大于20 mg時,發生辛伐他汀誘導的橫紋肌溶解癥的OR顯著增加。在超過50%的病例中,克拉霉素是最主要的致病因素,其次是紅霉素,而阿奇霉素僅與1例有關[22]。克拉霉素可使辛伐他汀的AUC增加10倍,阿托伐他汀增加4倍,普伐他汀增加2倍;紅霉素也會使辛伐他汀和阿托伐他汀的AUC濃度增加3.9倍,匹伐他汀AUC增加2.8倍。對于更高劑量的阿托伐他汀(80 mg),FDA建議使用阿奇霉素或暫時停用阿托伐他汀直至MA治療結束。

綜上所述,我院他汀類藥物聯合MA存在MDDI致嚴重不良反應情況,且他汀類藥物聯合紅霉素/克拉霉素MDDI嚴重性分級多數為B級,故臨床需針對性制定預防措施。