急性ST段抬高型心肌梗死患者血清S100鈣結合蛋白A8和S100鈣結合蛋白A9水平與血栓負荷的關系

張 莉, 王 麟, 何 偉

(合肥京東方醫院 重癥醫學科, 安徽 合肥, 230000)

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是全球高發病率和高死亡率的急危重癥疾病,早期血運重建和再灌注、恢復閉塞冠狀動脈血流是拯救瀕死心肌的主要方法。經皮冠狀動脈介入(PCI)是再灌注治療的主要方法之一,治療效果確切,血管再通率高,適應證較靜脈溶栓廣,臨床應用率高,已成為STEMI 患者治療的首選[1]。但PCI術后仍可能出現再灌注不良和再灌注率低的現象,這除了與再灌注時機把握不當、再灌注方式不合理等因素有關,還可能與冠狀動脈內血栓負荷過高有關[2]。相關研究[3]指出,高血栓負荷的STEMI患者發生無復流或慢血流的風險高于低血栓負荷患者。因此,早期識別STEMI患者的血栓負荷狀態有助于提高PCI術后再灌注率,改善患者預后。炎癥刺激、炎癥細胞募集和促炎細胞因子的產生在動脈粥樣斑塊性血栓形成中發揮著關鍵作用[4]。S100鈣結合蛋白A8(S100A8)、S100鈣結合蛋白A9(S100A9)屬于鈣結合蛋白S100基因家族的成員,參與免疫激活和炎癥反應過程,在心血管疾病中發揮著關鍵作用[5]。研究[6]顯示,急性心肌梗死和冠心病患者血清S100A8、S100A9水平明顯增高,提示二者可能與動脈血栓性疾病有關。本研究探討STEMI患者血清S100A8、S100A9水平與血栓負荷的關系,現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年9月—2022年9月本院收治的85例STEMI患者為研究對象。納入標準: ① 患者符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》[7]相關標準; ② 癥狀出現后12 h內接受PCI治療者; ③ 年齡18～75歲者; ④ 簽署知情同意書者。排除標準: ① 有顱內出血史、近3個月發生缺血性腦卒中的患者; ② 合并主動脈夾層患者; ③ 合并不受控制的高血壓患者; ④ 合并惡性腫瘤者; ⑤ 對溶栓劑、造影劑過敏或有禁忌證者; ⑥ 行冠狀動脈旁路移植術者。

1.2 血栓負荷評估和分組

所有患者均按照標準的介入治療程序治療,由介入心臟病學專家根據冠狀動脈造影及PCI術中觀察心肌梗死溶栓治療(TIMI)血栓分級評估血栓負荷[8]: 0級,血管造影提示無血栓; 1級,可能存在血栓,造影劑濃度降低,病灶輪廓模糊,血栓形成但無法確診; 2級,明確存在血栓,最大直徑小于血管直徑的1/2; 3級,血栓最大直徑≥血管直徑的1/2但小于血管直徑的2倍; 4級,血栓最大直徑≥血管直徑的2倍; 5級,血管完全閉塞。根據TIMI血栓分級將患者分為高血栓負荷組(4～5級)40例和低血栓負荷組(4級以下)45例[9]。

1.3 血清S100A9、S100A8水平檢測

所有患者PCI術前均采集靜脈血3 mL注入真空采血管,血標本室溫靜置約1 h, 血液凝固后取上層液,以2 500～3 000轉/min的速度離心10 min分離血清。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清S100A9、S100A8水平,儀器為Multiskan FC全自動酶標儀(美國賽默飛公司),試劑盒購自美國R&D公司。

1.4 臨床資料收集

收集患者年齡、性別、體質量指數、心率、收縮壓、吸煙史、飲酒史、基礎疾病和既往病史、梗死部位、超聲心動圖檢查結果(左室射血分數、左心房內徑、舒張末期左心室內徑)、術前Gensini評分、實驗室指標(血脂、血糖、S100A9、S100A8)水平、用藥史。Gensini評分=冠狀動脈病變部分×狹窄程度得分,多支病變血管取各自評分之和[10]。血脂、血糖采用AU680全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)檢測。

1.5 隨訪

患者出院后進行門診或電話隨訪,記錄PCI術后3個月內并發癥發生情況,包括穿刺部位出血、血腫支架內血栓形成、急性冠狀動脈閉塞等。

1.6 統計學分析

采用SPSS 25.00統計學軟件分析數據,使用均數±標準差描述正態分布變量,比較采用t檢驗。中位數與四分位數間距[M(Q1,Q3)]描述偏態分布變量,比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料以[n(%)]表示,比較采用χ2檢驗。建立多因素Logistic回歸方程,確定STEMI患者高血栓負荷的相關因素,構建受試者工作特征(ROC)曲線,分析S100A9、S100A8預測高血栓負荷的效能。設置檢驗水準α=0.05,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組基線資料比較

高血栓負荷組年齡及男性、有吸煙史、2型糖尿病、右冠狀動脈梗死比率、術前Gensini評分、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平高于低血栓負荷組,差異有統計學意義(P<0.05), 見表1。

表1 2組基線資料比較

2.2 2組血清S100A9、S100A8水平比較

與低血栓負荷組相比,高血栓負荷組血清S100A9、S100A8水平升高,差異有統計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 2組血清S100A9、S100A8水平比較

2.3 STEMI患者高血栓負荷的相關因素分析

以年齡、性別(0=女性, 1=男性)、吸煙史(0=否, 1=是)、2型糖尿病(0=否, 1=是)、心肌梗死史(0=否, 1=是)、術前Gensini評分、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、S100A9、S100A8為自變量,以STEMI患者血栓負荷狀態為因變量(0=低負荷, 1=高負荷),采用ENTER法分析,結果顯示術前Gensini評分、低密度脂蛋白膽固醇、S100A9、S100A8是STEMI患者高血栓負荷的危險因素(P<0.05), 見表3。

表3 STEMI患者高血栓負荷的Logistic回歸方程

2.4 S100A9、S100A8預測STEMI患者高血栓負荷的價值分析

S100A9、S100A8、Gensini評分、低密度脂蛋白膽固醇聯合預測STEMI患者高血栓負荷的曲線下面積高于上述指標單獨預測(De-longZ=4.462、4.817、3.959、4.438,P<0.05),見表4、圖1。

圖1 S100A9、S100A8、Gensini評分、低密度脂蛋白膽固醇預測STEMI患者高血栓負荷的ROC曲線

表4 S100A9、S100A8、Gensini評分、低密度脂蛋白膽固醇預測STEMI患者高血栓負荷的效能

2.5 隨訪結果

PCI術后3個月內,共有12例出現并發癥(并發癥組),包括穿刺部位出血6例、血腫3例、支架內血栓形成2例、急性冠狀動脈閉塞1例。將無并發癥的72例患者納入無并發癥組。并發癥組患者血清S100A9、S100A8水平和高血栓負荷比率高于無并發癥組,差異有統計學意義(P<0.05), 見表5。

表5 無并發癥組與并發癥組血清S100A9、S100A8水平及血栓負荷情況比較

3 討 論

隨著PCI技術的不斷提高和日漸成熟,加上藥物洗脫支架、藥物涂層球囊等新型器材的應用, PCI在STEMI治療中得到快速發展和應用, PCI治療適應范圍也逐漸擴大[1]。據統計,2011—2015年中國臨床PCI應用率從21.1%增高至33.7%, 但是再灌注成功率并未提高,臨床結局亦未改善[11]。研究[12]顯示高血栓負荷與冠狀動脈血管壁損傷的嚴重程度有關,術前高血栓負荷可影響STEMI患者PCI術后心肌再灌注和預后[13]。動脈粥樣硬化性斑塊的形成與血脂異常、動脈異常鈣化和氧化應激有關,炎癥因子可驅使單核細胞遷移浸潤血管內壁,介導血管炎癥和血管內皮損傷,同時單核細胞分化為吞噬細胞,吞噬大量氧化低密度脂蛋白沉積物并轉化為泡沫細胞,導致動脈粥樣硬化斑塊形成[14]。動脈壁持續炎癥狀態有助于動脈粥樣硬化的發展,動脈粥樣硬化晚期時炎性細胞因子分泌基質金屬蛋白酶,降解斑塊細胞外基質中的膠原纖維,導致斑塊破裂、出血、血栓形成[15]。

S100A8、S100A9分別稱為髓樣相關蛋白8和髓樣相關蛋白14, 屬于S100家族的Ca2+結合蛋白,二者組成異源二聚體,在中性粒細胞、巨噬細胞和單核細胞中呈組成性表達,占中性粒細胞胞質蛋白的45%。S100A8、S100A9與Ca2+結合后調節Ca2+依賴性信號傳導,參與細胞骨架重排,調節細胞遷移、吞噬和胞吐,在創傷、感染、炎癥過程中S100A8、S100A9表達顯著上調,刺激中性粒細胞的細胞募集,誘導細胞因子、趨化因子、活性氧和一氧化氮等促炎介質的產生,啟動炎癥反應過程[16]。研究[17]顯示,急性心肌梗死患者血清S100A8、S100A9表達升高,二者可誘導巨噬細胞活化和分泌腫瘤壞死因子-α, 誘導核因子Κb(NF-κB)激活和基質金屬蛋白酶-9蛋白高表達,觸發細胞外基質降解,導致心肌梗死后心臟破裂,同時血清S100A8、S100A9水平升高與急性心肌梗死患者出院后3個月死亡或心臟事件再住院有關。

本研究發現高負荷組血清S100A8、S100A9水平高于低負荷組,高水平S100A8、S100A9是STEMI患者動脈血栓高負荷的影響因素,表明S100A8、S100A9與STEMI患者高血栓負荷的形成有關。分析機制為: ① S100A8、S100A9可通過與其晚期糖基化終產物受體(RAGE)、清道夫受體、Toll樣受體4(TLR4)結合激活下游信號傳導,促使NF-κB核易位和活性氧(ROS)產生,誘導巨噬細胞促炎表型的轉換,促使血管炎癥、血管鈣化和血管氧化應激,加速動脈粥樣硬化進展[18]。② S100A9與S100A8形成異二聚體是調節血栓形成的關鍵分子,在血管損傷后由血小板和中性粒細胞分泌并在外周血中表達,通過與TLR4結合并激活髓樣MyD88依賴性NF-κB信號途徑,促使巨噬細胞促炎表型轉換,募集中性粒細胞,促使血管炎癥和動脈粥樣硬化性血栓形成[19], 可見S100A9與S100A8可能參與動脈粥樣硬化性血栓形成和進展,血清S100A9與S100A8水平增高可能提示血栓形成加速、血栓負荷增加,可為臨床血栓負荷評估提供參考。

本研究ROC曲線分析結果發現,血清S100A9、S100A8預測STEMI患者高血栓負荷的曲線下面積為0.681、0.688, Logistics回歸分析顯示術前Gensini評分、低密度脂蛋白膽固醇與STEMI患者的高血栓負荷也存在密切關系。聯合上述4個指標預測STEMI患者高血栓負荷具有更高的臨床價值,提示臨床可根據術前Gensini評分、低密度脂蛋白膽固醇以及S100A8、S100A9水平綜合判斷動脈血栓負荷狀態。經過3個月的隨訪,發現并發癥組患者血清S100A9、S100A8水平和高血栓負荷比率高于無并發癥組,提示血清S100A9、S100A8對于PCI術后并發癥的預測也有一定的臨床意義。

綜上所述, STEMI高血栓負荷患者血清S100A9、S100A8水平均增高,有助于STEMI患者PCI術前動脈血栓負荷狀態的評估。