基于數據挖掘的《太平圣惠方》治療消渴病用藥規律研究

徐 程,高哲涵,李崇超

(1. 南京中醫藥大學第一臨床醫學院,江蘇 南京 210023;2. 南京中醫藥大學中醫藥文獻研究所,江蘇 南京 210023)

消渴病首見于《黃帝內經》[1],泛指消谷善饑、口渴欲飲、小便頻數等一類癥狀,即現代醫學中的糖尿病。《太平圣惠方·三消論》首次提出三消的概念:“夫三消者,一名消渴,二名消中,三名消腎……斯皆五臟精液枯竭,經絡血澀,榮衛不行,熱氣留滯,遂成斯疾也。”,提出消渴病的基本病機為五臟精液枯竭,熱氣留滯,經絡淤阻,榮衛不通,為后世治療消渴病提供了新思路。為研究治療消渴病的用藥規律,筆者深入研讀《太平圣惠方·三消論》,利用數據挖掘技術對其治療消渴病用藥規律進行總結,現探討如下。

1 資料與方法

1.1方劑來源 選取《太平圣惠方·三消論》中有明確藥物的內服方劑,共收集方劑178首,經篩選148首納入數據庫。

1.2納入標準 ①納入方劑均為內服方且記錄完整;②藥物組成重復的方劑只納入1次。

1.3排除標準 ①藥物組成重復的方劑;②外用方劑;③不含藥物的單純食療方劑;④單味藥物組成的方劑;⑤處方不完整的方劑。

1.4數據規范化處理及錄入 根據《中華人民共和國藥典一部:2020年版》[2]、《中華本草》[3]與《中藥學》[4],對錄入中藥名稱進行規范化處理,如“子芩”更為“黃芩”,“桂心”更為“肉桂”,“桑根白皮”更為“桑白皮”,“白茯苓”“赤茯苓”更為“茯苓”等。

1.5數據分析 運用IBM SPSS Statistics 26對藥物進行頻次、性味、歸經及系統聚類分析,IBM SPSS Modeler 18對藥物進行關聯規則分析,運用Cytoscape 3.9.0構建高頻藥物關聯網絡圖,最終以統計圖表形式顯示分析結果。

2 結 果

2.1常用藥物頻次分析 本研究共納入方劑148首,出現藥物175種,藥物使用總頻次達1 151次,提取頻次>15次的藥物以頻次從高到低列出,結果見表1。

表1 《太平圣惠方》治療消渴病方劑中使用頻次>15次的藥物情況

2.2藥性、藥味及歸經頻數分析 所錄入的175種藥物中,共涉及藥性4種、藥味7種,歸十二經,所用藥物藥性以寒為主,藥味以甘、苦為主,歸經主要歸入肺經、肝經、脾經、胃經、腎經,此5條歸經累計頻率達70.87%。見表2、表3及圖1。

圖1 《太平圣惠方》治療消渴病藥物四氣五味雷達統計分布

表2 《太平圣惠方》治療消渴病藥物性味頻數情況

表3 《太平圣惠方》治療消渴病藥物歸經頻數情況

2.3藥物關聯規則分析 選取納入的148首方劑所含的175種藥物中,使用頻次在以上的藥物作為分析對象,使用 IBM SPSS Modeler 18對藥物進行關聯規則分析。設置最低支持度10%,最小置信度 80%,結果見表4及表5。運用Cytoscape 3.9.0構建可視化高頻藥物關聯網絡圖,結果見圖2。經統計,一階關聯規則中,知母→天花粉的支持度最高,為18.243%,熟地黃→黃芪的增益最大,為3.789。二階關聯規則中,石膏、炙甘草→天花粉,熟地黃、麥冬→黃芪的置信度為100%,黃芩、天花粉→麥冬支持度最高,為16.892%,熟地黃、麥冬→黃芪的增益最大,為4。

圖2 《太平圣惠方》治療消渴病高頻藥物關聯網絡圖

表4 《太平圣惠方》治療消渴病一階關聯藥物組

表5 《太平圣惠方》治療消渴病二階關聯藥物組

2.4常用藥物聚類分析 將使用頻次≥15次的24種藥物進行聚類分析,得到聚類樹狀圖,見圖3。根據樹狀圖,藥物可分為5個聚類群,見表6。

圖3 《太平圣惠方》治療消渴病高頻中藥聚類分析情況

表6 《太平圣惠方》治療消渴病聚類分析結果

3 討 論

3.1用藥特色 通過數據挖掘結果可知,《太平圣惠方》治療消渴病使用頻次較高(前十位)的藥物有天花粉、麥冬、炙甘草、茯苓、黃連、人參、黃芪、黃芩、知母、地骨皮,以清熱藥、益氣藥、養陰藥為主,藥性以寒多見,藥味以甘、苦為主,體現了熱證、陰虛證、氣虛證在消渴病的發展進程中普遍存在。《臨證指南醫案·三消》云“三消一證,雖有上中下之分,其實不越陰虧陽亢,津涸熱淫而已”,指出了消渴病的基本病機為陰虛燥熱。《千金方·消渴淋閉方》云“內有熱者,則喜渴,除熱則止渴,兼虛者,須除熱補虛,則瘥矣”,指出熱盛傷津是導致口渴的病因,故應在清熱的基礎上益氣養陰。

《太平圣惠方·三消論》云:“三消者,本起腎虛……津液耗竭,元氣衰虛,熱毒積聚于心肺,腥膻并傷于胃腑,脾中受熱,小臟干枯。”指出了消渴病的主要病變臟腑,認識到火熱邪氣與氣陰兩虛在消渴病中的重要性。在所錄入藥物中,歸經以肺、肝、脾、胃、腎經為主,此五條歸經累計頻率達70.87%,皆與水液代謝有關,體現了《太平圣惠方》對消渴病的認識以肺、肝、脾、胃、腎為主的臟腑功能失常,造成水津失于敷布為主。

3.2組方規律分析 根據關聯藥物組比較結果,天花粉、麥冬、人參、炙甘草、茯苓、黃芪、知母等藥物間具有較強的關聯性,共得到支持度、置信度較高的5組對藥,22組角藥,其配伍多為清熱藥-滋陰藥,清熱藥-滋陰藥-補氣藥。高頻藥物關聯網絡圖中,天花粉、麥冬、人參、炙甘草、茯苓之間的連線較粗,配合使用可清熱生津,益氣養陰。現代藥理研究逐步挖掘出中藥降糖的作用機制。天花粉主要成分天花粉蛋白、天花粉凝集素可調節自身免疫,改善胰島素抵抗作用[5];麥冬主要成分麥冬多糖可增強外周組織對胰島素敏感性,促進脂肪細胞攝取葡萄糖[6];人參主要成分人參皂苷能促進胰島素分泌[7],促進外周組織與靶器官對糖的利用[8],保護腎臟功能[9];黃芪主要成分黃芪多糖具有降低氧化應激,保護胰島β細胞功能[10],改善胰島素抵抗的作用。

高頻藥物聚類分析可以得到5個聚類藥物組合。第一組以健脾滋腎為主,具體藥物為黃芪、牡蠣、熟地黃、澤瀉、雞內金、桑螵蛸。黃芪健脾補氣,雞內金健胃消食,共同調理脾胃功能,熟地黃滋陰益腎,桑螵蛸益腎收澀,牡蠣潛陽補陰,配伍澤瀉清泄火熱,標本同治,適用于消渴病陰陽俱虛者。第二組以補氣溫陽為主,具體藥物為茯苓、人參、肉桂,均為十全大補丸的組成藥物。人參培補元氣,肉桂溫腎助陽,茯苓健脾滲濕,適用于消渴病后期,陰損及陽、腎陽虛衰者。第三組以清熱生津為主,具體藥物為石膏、炙甘草。此組藥物取白虎湯之義,其中石膏辛甘大寒,清熱除煩止渴,配伍炙甘草益胃和中,共奏益氣養胃、清熱生津之功,適用于消渴病胃熱熾盛者。現代研究亦表明,白虎湯[11]及其類方如白虎加人參湯[12]、竹葉石膏湯[13]等對于降低血糖,保護胰島功能及改善脂質代謝有良好的作用。第四組以養陰生津為主,具體藥物為天花粉、麥冬、黃芩、知母、地骨皮。天花粉、麥冬生津清熱,養陰增液,黃芩、知母、地骨皮瀉肺胃之火,該組藥物取二冬湯之義,適用于消渴病肺熱津傷者。《醫學新悟》云:“治上消者,宜潤其肺,兼清其胃,二冬湯主之。”上消以肺燥為主,以口渴多飲為主要表現,故治宜清熱潤肺,生津止渴。現代研究亦發現二冬湯具有糾正和改善糖脂代謝紊亂的作用[14-15]。第五組以清熱瀉火為主,具體藥物為黃連、生地黃。黃連為苦寒之品,可清熱燥濕,瀉火解毒,其主要成分黃連素可提高胰島β細胞數量和胰島素水平[16],改善胰島素抵抗[17],具有良好的降糖作用。生地黃為甘寒之品,可清熱涼血、養陰生津,為中藥治療消渴病四大“圣藥”之一,具有降低α-葡萄糖苷酶活性及餐后血糖水平與抑制肝臟糖異生的作用[18]。明代醫家龔廷賢《萬病回春》中運用黃連與生地黃配伍滋陰生津之品,創制生地黃連湯,用治陰虛火旺之消渴病,并沿用至今。仝小林院士以“態靶因果”理論辨治糖尿病[19],將中藥傳統功效與中藥化學成分和藥理作用結合,具有廣闊應用前景。相關降糖藥物的聯合應用,以其多成分、多靶點的優勢[20],結合傳統中醫辨證論治的優勢對消渴病的治療能夠起到良好的效果,值得進一步研究。

綜上所述,《太平圣惠方》重視火熱邪氣與氣陰兩虛在消渴病病機中的重要性,指出消渴病主要病因為肺、肝、脾、胃、腎為主的臟腑功能失常,造成水津失于敷布。治療消渴病方藥多以清熱藥、滋陰藥、補氣藥為主,藥性以寒為主,藥味以甘、苦為主,其配伍多為清熱藥-滋陰藥,清熱藥-滋陰藥-補氣藥。聚類分析所得的新處方中有從十全大補丸、白虎湯等經典方中化裁而來,亦有演變成二冬湯、黃連生地湯等后世治療消渴病的處方,臨證加減,別具特色。本研究利用數據挖掘技術,初步展示了《太平圣惠方》治療消渴病的處方用藥規律,可進一步豐富中醫治療消渴病的思路和方法,具有一定的臨床借鑒價值。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。