磁性微球機器人在模擬血液中的運動控制*

宋忠義，蔣占四，劉 楚，田永堂，徐海峰

（1.桂林電子科技大學 機電工程學院，廣西 桂林 541004；2.南方科技大學 工學院，廣東 深圳 518055；3.中國科學院深圳先進技術研究院 生物醫學與健康工程研究所，廣東 深圳 518055）

0 引 言

自從機器人概念被提出以來，機器人技術就朝著智能化、精密化、小型化的方向發展［1］。1959 年，諾貝爾獎獲得者、理論物理學家理查德·費曼率先提出微型機器人治療疾病［2］。費曼對微納技術的預測在80年代開始接近現實，近20年來取得了顯著進展［3］。近年來，由于微納技術的飛速發展，出現了基于外場控制的微納機器人［4］。微納米尺度上的現象往往與宏觀上的現象有顯著差異，這對機器人的策略、算法、操作、運動和控制軟件和硬件都有很大的影響［5，6］。細胞、生物分子和生命過程都具有微納米特性，微納米機器人可以為疾病檢測和治療提供新的科學見解和新工具［7，8］。Safdar M等人［9］制備了一種涂有鉑（Pt）催化劑的球形微粒，當Pt 催化H2O2的分解并產生O2時，就會產生運動，其速度與H2O2濃度成正比。然而H2O2對生物系統具有劇毒，生物體內的驅動需要使用具有生物相容性的材料或者其他驅動策略。

本文提出一種以動物膠原蛋白為基底的磁性微球，既具有對生物無毒、可降解的優點，又兼備外部磁場驅動精確、高效的優勢，在醫學領域有廣闊的應用前景。

1 實驗部分

1.1 主要原料與器材

明膠，藥用級；司班80，化學純CR；吐溫80，化學純CR；無水乙醇，分析純AR；丙酮，分析純AR；戊二醛，高純度醫用級。置頂攪拌器，大龍OS40-Pro；加熱板，IKA-7P；超聲清洗機，福洋040-SD。

1.2 微球機器人的制備

明膠微球的制備方法有水包油乳劑法、電噴霧法、噴霧干燥法及微流體技術等。其中，水包油乳液法可以通過調整明膠溶液的粘度、表面活性劑的種類和濃度等制備條件，將其尺寸調整為10 ～400 μm，制備方便，故本文采用油包水乳液方法，使用已分散在油相中的明膠水溶液制備微球機器人［10］。

1.3 磁控系統的搭建

采用電機結合永磁體的實驗方案，永磁體通過3D 打印的夾具固定在旋轉軸上，兩組電機垂直分布在水平面上，即沿X軸和Y軸。利用電機旋轉產生旋轉磁場，帶動磁性微球機器人在樣品池中滾動，如圖1所示；通過控制電機的轉速，實現對磁場頻率f的控制，更換不同的永磁體實現磁場強度B 的調整，在X 軸與Y 軸的配合下，實現在水平面上的各種運動控制。

圖1 微球機器人運動示意

2 結果與討論

2.1 微球機器人制備方法優化

制備條件與微球機器人的形態密切相關，制備條件如明膠溶液濃度、攪拌速度、乳化劑濃度等對微球的粒徑影響很大。本文采用控制單一變量法，分別研究每個條件對粒子形態的影響。

2.1.1 明膠溶液濃度

明膠溶液的濃度是影響微球粒徑和形態的重要參數［11］。實驗選用6個不同的明膠溶液，比較不同濃度下制得的明膠微球機器人的平均粒徑。如圖2 所示，微球的平均粒徑隨明膠溶液濃度的提高而增大。因此，降低溶液濃度有利于獲得粒徑更小的微球機器人。當溶液濃度低于0.02 g／mL時，明膠在溶液中難以形成球體，脫水后得到的是不規則的顆粒。因此，制備微米（μm）級明膠微球時，明膠溶液的濃度不宜過低。

圖2 明膠濃度對微球機器人粒徑的影響

2.1.2 攪拌速度

攪拌速率的大小在粒子分散過程中起至關重要的作用，如圖3 所示。當攪拌速率低于300 r／min 時，微球粒徑較大，不同粒徑間的顆粒發生相互粘連；當速率達到450 r／min時，微球的分散性有明顯改善，粒徑減小，包裹磁性粒子的小球形態變好；當速率升至800 r／min，微球的分散性反而變差，球與球之間發生聚集，嚴重粘連，包裹磁性粒子的微球數量劇烈減少。

圖3 攪拌速度對微球機器人形態的影響

攪拌速率影響明膠微球粒徑和分散性的原因是：當攪速較低時，乳液不能被有效地分散成液滴，液滴容易相互接觸，絮凝或沉降，因此出現粘連；速率增加，乳液各部位受到的剪切力增大，趨于均勻，形成較小尺寸、較均勻的液滴，從而得到直徑較小、均勻、分散性好的微球；當攪速過大時，乳液體系形成湍流，加大了液滴之間的碰撞幾率，液滴因碰撞而發生變形、破損，這對形成的微球的形狀造成破壞［12］。

2.1.3 乳化劑濃度

圖4為乳化劑的濃度從0 增大到0.080 g／mL 微球的平均粒徑變化。當乳化劑的濃度在0～0.02 g／mL時，微球粒徑變化很大，從65 μm迅速減小至38.33 μm；當乳化劑的濃度繼續增加至0.04 g／mL 時，粒徑減小緩慢。繼續增加乳化劑的濃度，微球的平均粒徑始終在20 ～25 μm內波動。分析表明：在乳化過程中，乳化劑的濃度從低到高，微球的平均粒徑從大到小。根據表面化學的基本原理，乳化劑降低了油水間的界面張力［12］，液滴直徑迅速變小；當增大乳化劑的濃度時，也相應增加了微液滴表面的吸附量，此時界面張力繼續減小，液滴直徑減小；繼續增大乳化劑濃度，超過了它在微液滴表面的吸附量，微球粒徑不再繼續減小。

圖4 乳化劑濃度對微球機器人粒徑的影響

由上述討論可知，通過調整明膠的濃度、攪拌速度、乳化劑的濃度等條件，可以制備得到外形狀態良好、平均粒徑均一的磁性微球機器人，為下一步進行運動控制、研究影響運動速度的各種因素等實驗創造了前提。

2.2 微球機器人的運動控制

低雷諾數流體中，微納機器人幾乎不受慣性力的影響，粒子的不規則運動（布朗運動）開始發揮作用，這對微納機器人的精確驅動提出了挑戰［13］。自然生物體的驅動機制為微納機器人的發展提供了許多實例。例如，生物大分子將化學能轉換為機械能，幫助細胞完成運輸任務；細菌和精子的鞭毛結構使它們具有在流體等中游動的動能［14］。非接觸式驅動對生物相容性能量轉換機制的要求促進了外磁場、電場和聲波驅動方法的研究［15，16］。外磁場驅動是利用永磁體或電磁鐵材料產生的磁力，實現力和扭矩（功率）的非接觸傳輸技術［17，18］，被廣泛用于驅動醫療微納機器人。

結果表征用運動的速度大小表示，通過比較不同粒徑、頻率、場強以及粘度下微球機器人的運動速度，來得出它們對速度的影響并分析各個因素的作用原理。

2.2.1 磁場頻率的影響

由圖5可知，在某個頻率值前，在相同的磁場強度下，粒子的運動速度與磁場頻率近似線性關系，頻率f越快，運動速度v越大；當達到某一閾值f0時，速度不再隨著頻率的增大而增大，反而在下降；當頻率繼續增加，速度繼續減少，直至速度為零。同時，磁場強度越高，對應的閾值f0越高。

圖5 磁場頻率對速度的影響

運動失步本質上是因為，低雷諾數下流體阻力近似于驅動力大小［19］，從而當磁場和微球磁性固定不變時，液體的粘度導致粒子旋轉速度有一個最大值，此時驅動力達到最大功率。繼續增加磁場頻率，粒子的速度不再增加［20］。如果想要進一步增加速度，必須提高驅動功率，即加大磁場、加大微球的磁性或者降低功率耗散，如降低液體的粘度。

2.2.2 磁場強度的影響

由圖5可知，在未達到失步頻率f0時，磁場強度對粒子速度影響很小，它只會影響粒子的最大速度。磁場強度B可以提高粒子對磁場的響應，磁性粒子對旋轉磁場的響應加快，旋轉的同步性增強，失步頻率提高，從而最大運動速度提高。

2.2.3 粒子直徑的影響

由圖6可知，微球機器人運動的速度與粒子直徑呈線性關系，隨著粒徑的增大，運動速度增加。在磁場的頻率f、磁場強度B一定的情況下，微球機器人運動的角速度相同，當直徑越大，對應的線速度越大，粒子的運動速度就越大。

2.2.4 液體粘度的影響

由圖7可知，微球機器人的運動速度與液體粘度呈負相關，在相同的磁場頻率、強度下，粘度越大，速度越小。

圖7 粘度對速度的影響

根據斯托克斯公式，即f ＝6πηvr，在流體緩慢流過靜止的物體或者物體在流體中運動時，流體內各部分流動的速度不同，存在粘滯阻力。粘滯阻力的大小與物體的運動速度成正比，低雷諾數下流體阻力等于驅動力，從而當磁場和微球磁性固定不變時，粘滯阻力一定，微球機器人的運動速度與粘度成反比［21］。

2.3 運動軌跡控制

微納機器人基于磁場的控制具有響應快、精度高、組織穿透力強等優點，磁控微球的控制精度可達2 μm。圖8 所示為控制微球機器人沿著Y 軸軌跡，以及“GUET”軌跡運動圖，其運動在兩側的偏移量較小（±2 μm）。

圖8 微球機器人運動軌跡

導致偏移的原因：1）微球機器人不是完美的球形，在滾動過程中與地面接觸點過渡不平滑，從而出現偏移；2）內部的磁性顆粒分布不在質心，所以在滾動過程中會出現運動的不穩定，導致軌跡的偏移；3）圖像軌跡追蹤存在誤差。

2.4 模擬血液環境中運動

人體血液環境的粘度在10～20 mPa·s，內部還存在各種血細胞如紅細胞（6～9.5 μm）、中性粒細胞（10～12 μm）、淋巴細胞（6～20 μm）以及血小板（2～4 μm）等。采用10 μm的單聚苯乙烯小球分散在羧甲基纖維素（carboxylmethyl cellulose，CMC）溶液中模擬人體的血液環境，探究了微球機器人在血液復雜環境中，面對細胞及同等大小障礙物時的控制運動表現。分別在1 mL溶液中加入10，20，30 μL聚苯乙烯（polystyrene，PS）小球分散劑，得到不同PS 小球濃度的模擬血液環境。如圖9所示，隨著模擬細胞濃度的升高，微球機器人的運動速度降低。

圖9 不同頻率下微球機器人在不同濃度溶液中運動速度

速度下降的原因：根據能量守恒定律，加入的PS小球與微球機器人之間存在碰撞、摩擦，消耗了一部分能量；其次，粒子間的相互作用也阻礙了微球機器人沿直線移動，它會繞障礙物進行運動，這也導致計算出的運動速度減小。

3 結 論

利用油包水乳化法制備磁性微球機器人，優化了制備的條件，調整明膠的濃度、攪拌速度、乳化劑的濃度等條件，得到了形態良好、平均粒徑均一的磁性微球粒子；并分析了影響微球機器人運動速度的粒子直徑、磁場頻率、磁場強度、液體粘度等因素；最后，實現了在模擬血液環境中的運動控制，控制精度達到了±2 μm，大大提高了在人體中向靶向部位遞送藥物的精準性。

在未來，明膠微球可進一步進行表面加工修飾如結合特定識別蛋白，提升投遞的精確性；也可利用納米（nm）級的粒子制備更小尺度的微球機器人，實現應用場景的進一步推廣；實現微球機器人的集群控制，提高治療的效率；應用性能更好的新材料代替明膠，實現在其他復雜體液環境如酸、堿中的藥物遞送等。微球機器人的控制準確性、運送高效性以及對生物組織的無損傷性，使它具有廣闊的醫學應用前景。