腹瀉老不好，艱難梭菌有多“難”

■崔穎超 彭奕冰 通訊作者（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院檢驗科）

隨著社會經濟的發展，人們對肉類的需求日益增長，而肉制品可能在加工過程中受到人畜共患病艱難梭菌細菌的污染，人類會通過食用這類食物造成病菌感染；同時，很多動物如馬、豬、寵物貓及狗等均可感染艱難梭菌，這些動物排泄物中的艱難梭菌芽孢飄進空氣，進一步造成了養殖及種植環境的污染。

自2003 年以來，在美國及歐洲部分國家發現高毒力的艱難梭菌菌株后，該菌在全世界范圍內引起艱難梭菌感染大流行。2011 年美國疾控中心的數據顯示，艱難梭菌已成為最常見的醫療保健相關病原體，占比達12%。近期亞洲一些大數據調研同樣顯示艱難梭菌感染的發病率正在逐漸上升，死亡率也相應上升。

艱難梭菌的傳播

艱難梭菌是一種厭氧菌，主要通過糞-口途徑傳播。艱難梭菌雖然在充滿氧氣的環境中難以存活，但其能產生對外界高溫消毒和酒精消毒劑有抵抗能力的芽孢，難以徹底消滅。人們在環境中接觸到艱難梭菌，吃進肚子里進行消化代謝。由于人類正常腸道菌群的穩定存在，可有效抑制艱難梭菌芽孢的萌發、菌體的生長及繁殖。但當人體腸道中正常的菌群環境受到破壞，艱難梭菌芽孢會優勢萌發，繼而生長繁殖、釋放毒素，導致劇烈腹部絞痛，發生每日多次的腹瀉。也可進一步發展為中毒性巨結腸、腸道穿孔，發生膿毒癥休克，甚至導致死亡。

艱難梭菌在人體腸道內生長、繁殖后，會分泌毒素進一步致病，包括毒素A、毒素B 及二元毒素。毒素A 稱為腸毒素，艱難梭菌分泌出的毒素A 可引起腸道黏膜水腫，引發腸道壁的損傷；毒素B 稱為細胞毒素，艱難梭菌分泌出的毒素B 可引起單核巨噬細胞聚集，進而引發炎性反應，使得腸黏膜細胞脫落、壞死。二元毒素在一些高毒力菌株中存在，更能加劇毒素作用。

艱難梭菌的診斷

目前，醫院醫生為明確腹瀉患者是否為艱難梭菌感染的臨床診斷，一般采用以下幾種方法進行輔助診斷：

針對艱難梭菌菌株進行檢測。收取腹瀉患者的糞便，利用厭氧培養技術，分離培養患者糞便中的艱難梭菌。艱難梭菌會在特定培養基上，如絲氨酸-頭孢西丁-果糖瓊脂培養基，長出邊緣不整齊、表面粗糙的菌落，并伴有“馬糞樣”氣味。刮取菌株可進行進一步的鑒定。雖然分離培養艱難梭菌是最為直觀的方法，但等待艱難梭菌生長消耗的時間為2～3天，且無法區分菌株是否產毒。

另外，艱難梭菌菌株表面會大量表達谷氨酸脫氫酶，可利用免疫酶法或免疫層析法對患者糞便中的該物質進行測定。該方法靈敏度很高、檢測速度相對較快，但依舊無法區分是否為產毒艱難梭菌菌株，一般僅作為艱難梭菌感染的初篩試驗。

針對艱難梭菌菌株毒素進行檢測。一般認為產生毒素的艱難梭菌會造成感染，可直接針對患者糞便中的毒素A 和毒素B，進行免疫學檢測。目前市場上擁有多種商品試劑盒用于艱難梭菌毒素的檢測，3～4 小時就能檢測完畢，操作簡便，但也不乏缺點，其檢測靈敏度低，容易漏檢。

針對艱難梭菌進行核酸擴增實驗。常用的核酸擴增檢測是針對特異的毒素基因進行核酸擴增檢測，主要采用標記的分子探針檢測患者糞便中艱難梭菌毒素基因，最常檢測的是毒素B 基因。其耗時1～2 天，但其特異性及靈敏度都較高。

目前，臨床醫生對患者進行問診后，在臨床癥狀高度提示下，須加以實驗室檢測輔助診斷艱難梭菌感染。許多臨床診斷指南都推薦使用兩步法進行實驗室診斷：利用高靈敏度方法進行第一步篩選，如谷氨酸脫氫酶免疫分析或毒素基因核酸擴增檢測；再利用高特異性的方法進一步確認，如毒素A/B 免疫分析。

艱難梭菌的治療

人體腸道有7～8 米長，包含著億萬細菌，有上千種不同的種類，其中也不乏大量有益菌群，充當著守衛腸道菌群平衡、保護機體免受感染的“好菌”。

腹瀉患者前往醫院治療，一般是吊鹽水補充人體丟失的水分，對于嚴重腹瀉并伴有發熱的患者會輔助抗生素治療。這可能緩解一部分腹瀉患者的癥狀，但對于艱難梭菌感染腹瀉的患者來說，抗生素治療會適得其反，為艱難梭菌提供“更好”的生存環境。

當使用抗生素治療腸道感染時，尤其是較常使用的廣譜抗菌藥物，會使大部分腸道菌的生長受到抑制甚至死亡，其中也包含著大量有益菌群。而此時能夠抵御抗生素“殺傷”作用的艱難梭菌芽孢藏匿于腸道褶皺中“蓄勢待發”。當抗生素代謝完全后，因為沒有足夠的有益細菌維持腸道正常環境，艱難梭菌芽孢在毫無阻撓的腸道環境中肆意萌發，艱難梭菌迅速失控生長，釋放毒素，繼而引發了更為嚴重的感染。

因此當一場腹瀉發生時，千萬不能盲目為了控制病情而下“猛藥”，有可能會適得其反。那么在不推薦優先使用廣譜抗生素治療的前提下，我們又該從何處入手殺滅這狡猾的艱難梭菌呢？

目前，臨床治療艱難梭菌感染首選甲硝唑，用于治療初發、癥狀較輕的患者；針對重度的患者，臨床上通常使用萬古霉素治療。近期研究表明，艱難梭菌逐漸對萬古霉素這一強有力的藥物發生了耐藥情況，且長期使用萬古霉素會將腸道正常菌群徹底破壞，難以自行恢復，造成更難挽回的后果。

新的非抗生素療法開始興起，如糞便菌群移植。2013 年，美國已將糞菌移植用于臨床復發性艱難梭菌感染的治療。近年來，我國也有不少醫療團隊進行糞便菌群移植的臨床試驗，效果優于傳統的抗生素療法，治療效果十分顯著。不遠的將來，糞便菌群移植有望成為強有力的抗生素代替療法。

因此，腹瀉老不好的人群，千萬不要忽視艱難梭菌感染，一味使用抗生素治療很可能發生更嚴重的后果。必要時前往開展艱難梭菌檢測的醫院進行糞便檢測，明確了感染病原體，才能獲得更快、更有針對性的治療。