國家藥品監(jiān)督管理局批準納魯索拜單抗注射液上市

2023年9月6日，國家藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站發(fā)布：1類創(chuàng)新藥納魯索拜單抗注射液（商品名：津立生）通過優(yōu)先審評、審批程序，獲批（附條件）上市。納魯索拜單抗是一款IgG4亞型全人源的抗核因子-κB受體激活因子配體（RANKL）單克隆抗體，適應證為：治療不可手術切除或手術切除可能導致嚴重功能障礙的骨巨細胞瘤（GCT）成人患者。

那么，什么是骨巨細胞瘤呢？RANKL對骨巨細胞瘤起什么作用呢？納魯索拜單抗注射液的效果如何呢？

一、骨巨細胞瘤及常見治療方法

GCT也稱破骨細胞瘤—雖然有“骨”也有“瘤”，但不同于人們常說的“骨癌”，其中大部分病例屬于良性，僅少數(shù)會復發(fā)、轉(zhuǎn)移，因此被WHO定義為潛在惡性或交界性腫瘤。GCT的發(fā)病率約占我國原發(fā)骨腫瘤的10%～20%（高于國外文獻報道），發(fā)病高峰年齡在20～45歲，多累及長骨骨端。

目前，GCT常見的治療方法包括手術治療、放射治療和藥物治療，其中手術治療是最主要的治療手段。

⑴手術治療。由于患者術后發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的概率很小，控制局部復發(fā)是目前臨床上急需解決的難題。

⑵放射治療（放療）。放療適用于反復復發(fā)、無法手術或者難以達到徹底切除的GCT。近年來，越來越多的臨床研究數(shù)據(jù)證實：采用精準放療治療GCT有效，且嚴重不良反應發(fā)生率低。

⑶藥物治療。“降低GCT術后的復發(fā)率”是藥物治療的適應證之一。研究證實，治療藥物雙膦酸鹽通過誘導GCT間質(zhì)細胞、破骨細胞及其前體細胞的凋亡，可以達到抑制腫瘤生長的作用，進而降低GCT術后的復發(fā)率。此外，藥物治療也用于不能切除或復發(fā)、轉(zhuǎn)移的GCT，如全人源的抗RANKL單克隆抗體。2013年6月，全球首個抗RANKL單克隆抗體—地舒單抗，被美國FDA批準用于不能切除或切除后會引發(fā)嚴重并發(fā)癥、成年人和骨骼發(fā)育成熟的GCT患者。

二、抗RANKL單克隆抗體的作用機制

骨骼中有兩種細胞：破骨細胞和成骨細胞。破骨細胞發(fā)揮骨吸收的作用，可以清除舊骨；成骨細胞負責骨重建，可以分泌形成新骨替代舊骨。骨重建是維持骨量、骨結構，修復微損傷，保持骨骼機械性能及調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)的重要機制。一般認為，正常骨重建過程的順序是：激活→骨吸收→骨形成。

首先，大量破骨細胞被激活，將基質(zhì)溶解，并把骨中鈣移出，為骨吸收做好準備；隨后，在發(fā)生骨吸收的表面，成骨細胞合成非礦化骨基質(zhì)的同時，把鈣運至鈣化區(qū)；最后，鈣、磷結晶逐漸沉積在骨基質(zhì)中，骨基質(zhì)鈣化形成骨組織，完成骨形成。分析骨重建過程，破骨細胞與成骨細胞的平衡是維持骨量正常的關鍵。

因此，相關領域的研究也主要集中在這一方面。

隨著研究的不斷深入，生物分子層面越來越多的證據(jù)顯示，OPG/RANKL/RANK信號通路對調(diào)節(jié)骨代謝平衡至關重要。其中，RANKL是與腫瘤壞死因子相關的細胞因子，主要以膜結合形式和可溶形式存在基質(zhì)細胞和成骨細胞或破骨細胞的細胞膜上。RANKL由成骨細胞產(chǎn)生，是導致破骨細胞分化和激活的關鍵細胞因子。RANKL與核因子-κB受體激活因子受體（RANK）結合后，可以激活NF-κB、MAPK等下游信號，激活破骨細胞而發(fā)揮功能。可以簡單理解：RANKL更“偏向”破骨細胞，會加強骨質(zhì)的溶解。

由上可知，骨重建過程一般比較穩(wěn)定，所以這種“偏向”必然會被某種東西抵消，不可能單方面持續(xù)。而“抵消”RANKL的是成骨細胞分泌的骨保護素（OPG），其可以保護骨骼免受破骨細胞對骨質(zhì)的溶解。巧合的是，RANKL的序列和OPG配體—OPGL（OPG Ligand）的序列相同，這意味著OPG可以與RANKL結合。換而言之，OPG可競爭性結合RANKL，阻斷破骨信號傳導，維持機體骨代謝的動態(tài)平衡。

但是，這種機體骨代謝的動態(tài)平衡卻可能被腫瘤細胞打破—腫瘤細胞通過OPG/RANKL/RANK信號傳導通路分泌大量細胞因子，造成骨質(zhì)破壞。此時，抗RANKL單克隆抗體應運而生。其通過與腫瘤細胞表面的RANKL特異性結合，抑制RANKL活性，從而抑制其參與介導的骨質(zhì)溶解和腫瘤生長。地舒單抗是首個獲批上市的抗RANKL單克隆抗體藥物，可以特異性地阻斷OPG/RANKL/RANK通路，模擬OPG結合RANKL，遏制破骨細胞的生成和活化成熟，用于無法根治切除或轉(zhuǎn)移性GCT的治療。

據(jù)統(tǒng)計，目前在研的抗RANKL類藥物共40余種，其中以地舒單抗生物類似物的種類最多。不過，除納魯索拜單抗外，已獲批的僅為地舒單抗及其生物類似物。

三、納魯索拜單抗注射液及臨床療效

相比同靶點藥物地舒單抗，納魯索拜單抗在結構方面進行了優(yōu)化，增強了與RANK的親和力，同時簡化了生產(chǎn)工藝。納魯索拜單抗是全球首個遞交新藥上市申請的IgG4亞型全人源抗RANKL單克隆抗體，也是國內(nèi)首家申請上市的RANKL單克隆抗體。2022年7月，國家藥監(jiān)局將其納入優(yōu)先審評。

納魯索拜單抗注射液（臨床試驗代號為：JMT103）獲批上市主要基于兩項關鍵的臨床試驗：JMT103CN03關鍵Ⅱ期研究和JMT103CN03-1真實世界研究。

⑴JMT103CN03研究是一項Ⅱ期單臂關鍵注冊臨床研究，用于評價JMT103治療不可切除或手術困難的GCT患者的有效性和安全性。研究共納入139例GCT受試者，主要療效指標為腫瘤反應率。結果顯示：JMT103治療應答率達93.5%，起效時間較快；治療提高了手術切除率；患者疼痛程度得到緩解。

⑵JMT103CN03-1研究是一項基于真實世界數(shù)據(jù)的回顧性研究，收集不可切除或手術困難的GCT患者接受地舒單抗或非地舒單抗治療真實世界的臨床數(shù)據(jù)作為兩個外部對照組，結合JMT103CN03研究的結果，對JMT103單臂試驗組與兩個外部對照組的療效進行比較。結果顯示：JMT103的腫瘤反應率顯著優(yōu)于非地舒單抗組，呈現(xiàn)出高于地舒單抗組的趨勢；顯示了良好的安全耐受性。

除上述臨床試驗外，納魯索拜單抗正在開發(fā)其他適應證，包括腫瘤骨轉(zhuǎn)移和骨質(zhì)疏松癥等。據(jù)報道，納魯索拜單抗與地舒單抗相比，其均一性、質(zhì)量可控性均得到顯著提升。

目前，市售納魯索拜單抗注射液的臨床應用規(guī)格為：（1.6 mL：120 mg）/瓶，采用皮下注射，每瓶零售價1380元，由于納魯索拜單抗注射液為處方藥，需憑有效處方購買，并在醫(yī)生的指導下使用，具體每次使用劑量應謹遵醫(yī)囑。注意事項及具體不良反應等詳見說明書。納魯索拜單抗注射液的上市為患者提供了新的治療選擇。

賀飛，腫瘤臨床藥師，副主任藥師，2005年畢業(yè)于北京大學醫(yī)學部。就職于國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院。