“藥片雖小，注意事項可不少”之?達格列凈

作為一種新型口服降糖藥，“格列凈”類藥物除了名字讀起來比較拗口、讓人印象深刻之外，其作用機制和之前的降糖藥也不一樣。這類藥物的全稱是鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2抑制劑，簡稱SGLT2抑制劑。

SGLT2抑制劑的心血管安全性研究與羅格列酮密切相關。羅格列酮是一種口服降糖藥，服用過程中發現可能會增加糖尿病患者心血管事件的發生風險；有鑒于此，美國食品藥品監督管理局（FDA）建議新型降糖藥必須進行嚴格的心血管結局研究，以證明其心血管安全性。其后，多項研究均表明：SGLT2抑制劑對糖尿病患者具有良好的心血管安全性，尤其是可以降低心衰住院的風險?；谶@一結果，研究者們將SGLT2抑制劑的應用轉向心衰治療領域。近年來，SGLT2抑制劑在心衰患者中改善心血管結局的證據日益增加，為心衰的治療提供了新選擇。

目前，SGLT2抑制劑不僅用于2型糖尿病患者，而且被批準用于獨立于糖尿病狀態的心衰治療。接著，研究又發現了這類藥物的腎臟獲益。就這樣，SGLT2抑制劑成了內分泌、心衰、慢性腎臟病的“跨界明星”。這類藥物包括達格列凈、恩格列凈、卡格列凈、艾托格列凈、恒格列凈等。

前面提到，SGLT2抑制劑的作用機制和之前的降糖藥也不一樣—那么，不一樣的地方在哪呢？在SGLT2抑制劑出現之前，大多降糖藥發揮降糖作用的機制都是直接或間接圍繞胰島素“打轉”：如磺脲類的格列美脲、格列奈類的瑞格列奈，可以直接促進胰島素分泌；雙胍類的二甲雙胍、噻唑烷二酮類的吡格列酮，可以改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性；GLP-1受體激動劑的司美格魯肽，可以呈血糖依賴性地促進胰島素分泌；DPP4抑制劑的西格列汀，可以抑制分解GLP-1的酶，相當于間接促進胰島素分泌……而SGLT2抑制劑則是“獨出心裁”，它可以抑制腎臟對葡萄糖的重吸收、降低腎糖閾值、促進葡萄糖從尿液中排出，以非胰島素依賴的方式降低血糖。

為能更通俗而透徹地理解上一句話，我們先來看看葡萄糖的“腎臟之旅”。葡萄糖首先經過腎小球濾過，來到腎小管—正常情況下，葡萄糖在腎小管中會被100%重吸收。重點來啦！腎小管上皮細胞負責吸收葡萄糖的物質叫作鈉-葡萄糖協同轉運蛋白，簡稱SGLT，其中SGLT2負責重吸收90%的葡萄糖，SGLT1負責重吸收其余10%的葡萄糖。我們可以把SGLT看作在腎小管運輸葡萄糖的小船，這一艘艘小船負責把葡萄糖運回血管—葡萄糖雖然會游泳，但是不能自由地從尿液游回血液中，只能坐船回到血液中。打個比方，SGLT2就是將葡萄糖從尿液運輸回血液（醫學上叫重吸收）的“主力軍”—不，是主力船。糖尿病患者腎臟中運輸葡萄糖的小船數量不只比正常人多，還喜歡加班，會將更多的葡萄糖從尿液運輸回血液中，進一步升高血糖。

此時，SGLT2抑制劑的作用就呼之欲出了。SGLT2抑制劑可以抑制SGLT2，進而抑制葡萄糖的重吸收，使葡萄糖從尿液中排出而降低血糖。也就是說，SGLT2抑制劑會搶先占領大部分小船，不讓葡萄糖上船；這樣，葡萄糖既沒有辦法回到血管，也沒有辦法在此處停留等待乘坐下一批小船，只好隨尿液排出，血糖自然就降低了。如此說來，這類藥物的降糖思路與“大禹治水，改堵為疏”的思路是不是有些相似？

鋪墊做好了，想必大家的興趣也已醞釀完畢。話不多說，今天我們就正式了解一下SGLT2抑制劑的代表藥物達格列凈，看看服用時都有哪些需要特別注意的事項。

注意一：每日一次晨起用

達格列凈的最佳給藥時間和給藥頻次是：早晨服用一次；不受食物影響，飯前、飯后均可。以上是藥師在發藥時都會向患者交代的注意事項。但是，達格列凈說明書上的表達則有所不同：達峰時間（藥物在體內達到最高值的時間）是2小時，消除半衰期（藥物在血液中濃度下降一半的時間）為12.9小時—根據這兩個數值，達格列凈每天服用兩次似乎更合理些。那么，孰是孰非呢？

真相是：達格列凈只需早晨服用一次。原因主要包括以下2點：

（1）增加療效。腎臟功能有明顯的晝夜節律性，表現為腎血流量、腎小球濾過以及腎小管分泌和重吸收在白天活躍，而在夜間下降。依據晝夜節律性，早上服藥療效更好，可以抑制白天重吸收葡萄糖活躍的SGLT2（轉運葡萄糖的小船白天頻繁轉運；夜間轉運能力下降）。

（2）減少不良反應。SGLT2抑制劑的特點是在每重吸收一個葡萄糖的同時，也會重吸收一個鈉離子（SGLT2小船在轉運一個葡萄糖的同時，也會轉運一個鈉離子），葡萄糖和鈉離子是1∶1的關系。達格列凈占領SGLT2這艘小船后，在阻止一個葡萄糖上船的同時，也會阻止一個鈉離子上船—即在促進排糖的同時也會排鈉，降低遠端小管液和間質之間的滲透梯度而利尿，增加排尿頻率。如果晚上服用，會導致夜尿增多。

注意二：不良反應有辦法

對于達格列凈，值得關注的不良反應主要包括以下幾種：

1.泌尿、生殖系統感染

根據降糖機制分析，達格列凈在促進大量葡萄糖經尿液排出的同時，也必然引起泌尿生殖系統局部的葡萄糖濃度增加，更容易導致細菌和霉菌感染，且發生率在女性中相對較高。

針對于此，目前的防治措施有：

（1）在使用達格列凈之前，應準確、有針對性地記錄以前可能發生的泌尿生殖系統感染和（或）存在的風險因素；對于半年內反復發生泌尿生殖系統感染的患者，不推薦使用達格列凈。

（2）在使用達格列凈的過程中，尤其是使用的第1個月，需要密切關注是否出現感染的癥狀（如尿頻、尿急、尿痛、血尿、發熱、腰痛、下腹部不適等），如果出現，及時就醫，醫生會進行相關檢查以明確有無感染。

（3）加強泌尿生殖系統衛生護理，充分沖洗，但不要過度使用抗菌肥皂；如外出時不能及時沖洗，可用消毒濕巾擦拭外陰，減少葡萄糖局部聚積。

（4）增加飲水量，保持小便通暢。

（5）使用過程中，一旦發生感染，如不需要抗感染治療，可繼續使用；如需要抗感染治療，醫生會先建議暫停使用達格列凈，感染治愈后可繼續使用。

2.低血糖

達格列凈雖然是降血糖的藥物，但其直接作用目標則是尿糖，能促進葡萄糖從尿液中排出—從這點看，如果單獨使用達格列凈，很少引起低血糖。與二甲雙胍、DPP-4抑制劑、噻唑烷二酮等藥物聯合使用時，低血糖發生的風險也沒有明顯增加。但是，與胰島素或磺脲類藥物聯合使用時，低血糖發生風險會增加。

針對于此，目前的防治措施有：

（1）熟知低血糖反應，如手抖、心慌、出冷汗等。

（2）隨身攜帶餅干、葡萄糖塊等。

此外，當達格列凈與胰島素或磺脲類藥物聯合使用時，醫生可能會調整胰島素或磺脲類藥物的劑量，避免發生低血糖。

3.腎臟損傷

達格列凈會使腎小球入球小動脈收縮，主動降低腎小球濾過率。少數患者服藥后會出現腎小球濾過率過度降低，這種情況就有可能導致腎臟損傷。

針對于此，目前的防治措施有：

（1）血容量降低者更易發生腎臟損傷，故血容量低者謹慎起始治療。

（2）患者在啟動達格列凈治療后，應至少在4周時需要監測eGFR（腎小球濾過率）。eGFR下降的患者需謹慎服用達格列凈。

此外，腎功能不全患者服用達格列凈時的劑量調整詳見表1。

4.血糖正常的糖尿病酮癥酸中毒

這類不良反應的特點是輕度高血糖（＜250 mg/mL）酮癥和代謝性酸中毒。它是繼發于胰島素缺乏后導致過度的脂肪分解，增加脂肪酸氧化，從而產生酮體。

針對于此，目前的防治措施有：

（1）在禁食、脫水等情況下，暫停服用達格列凈。

（2）擇期手術或計劃進行劇烈運動前至少24小時，停止服用達格列凈。

（3）服用達格列凈時，避免飲酒、長時間禁食、極低碳水化合物或生酮飲食。

（4）出現相關癥狀（如腹痛、惡心、嘔吐、乏力、呼吸困難等）及時就診，一旦診斷出糖尿病酮癥酸中毒，停止服用達格列凈。

5.血容量不足

與血容量不足相關的不良反應包括低血壓（包括直立性低血壓、體位性低血壓）、脫水、頭暈和暈厥等。達格列凈可引起滲透性利尿，由于體液調節的改變和液體攝入量的減少，容易導致血容量減少事件，尤其是對于同時接受袢利尿劑治療的患者—這點在老年患者中體現得特別明顯。血容量不足患者的不良反應發生率可隨患者腎功能的惡化而增加。在老年人群中，服用達格列凈后，直立性低血壓的發生率明顯增加，必須特別注意。同時，血容量相對不足易導致體位性低血壓、體位性眩暈、暈厥等情況發生。

針對于此，目前的防治措施有：

（1）在開始應用達格列凈治療前，應評估患者的血容量狀態并糾正低血容量。

（2）對于腎功能下降、老年人和基線收縮壓較低的患者，開始使用達格列凈治療時應謹慎。

（3）監測血壓，注意調整同時服用利尿劑和影響血壓藥物的劑量。

注意三：降壓減重護心腎

1.保護腎臟

相比正常人，SGLT2在糖尿病患者中的表現更加活躍—換言之，就是會重吸收更多的葡萄糖和鈉離子。這樣，腎臟致密斑（鈉離子感受器）感受到通過的鈉離子減少，會反饋性地增加腎小球濾過，造成腎損害。而達格列凈可以抑制SGLT2的活性，引起鈉和葡萄糖吸收減少，使流經腎致密斑的鈉離子增多，通過管球反饋，改善腎小球的高灌注、高壓力、高濾過（也叫“三高”）狀態，使腎小球得到保護，最終實現長期獲益。

2.保護心臟

達格列凈通過調節血流動力學和調節心臟代謝重構保護心臟。

3.降低血壓

達格列凈的降壓作用不僅與其利尿效應有關，而且還會通過激活電壓門控K+通道和蛋白激酶G來改善內皮功能，降低血管阻力，誘導血管舒張，降低血壓。

4.降低尿酸

達格列凈可以增加近端小管中葡萄糖的濃度，促進葡萄糖與尿酸競爭，減少尿酸重吸收，增加尿酸排泄，降低尿酸。

5.降低體重

達格列凈可使近端小管重吸收葡萄糖減少及促進脂肪水解而降低體重。

注意四：心衰不聯磺酰脲

降糖藥聯用的原則主要包括：①作用機制互補，增強療效，易使血糖達標，可以覆蓋多重高血糖病因，同時保護胰島β細胞功能。②不良反應無疊加，盡可能減少不良反應的發生。③覆蓋血糖譜。

根據以上原則，理論上來說，達格列凈可以聯用任何一種降糖藥—只是，需要同時關注低血糖風險。此外，需要注意：當用于心衰，或用于糖尿病但患者同時有心衰時，不宜聯用格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮等格列類降糖藥（磺酰脲類降糖藥）。

注意五：藥物相互作用少

達格列凈的結構中含有葡萄糖醇，水溶性好，在體內幾乎不經CYP450代謝，只需在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）的作用下進一步與葡萄糖醛酸結合，然后完成代謝；而且，達格列凈和其代謝產物（3-O-葡萄糖醛酸）既不抑制也不誘導CYP450，同時也不是CYP450的底物，故藥動學藥物相互作用少見。藥效學藥物相互作用詳見表2。

注意六：這些情況不宜用

達格列凈的優勢如此之多，那是不是所有糖尿病患者都可以服用，或者已經服用的患者可以一直服用呢？

答案是否定的，以下情況就不宜服用：

⑴1型糖尿病；

⑵既往糖尿病酮癥酸中毒病史；

⑶反復泌尿系感染；

⑷透析；

⑸妊娠和哺乳患者；

⑹癥狀性低血壓或收縮壓＜95 mmHg；

⑺兒童、青少年（18歲以下）

上述7種情況也被稱作達格列凈的禁忌證。

最后，不知道細心的朋友是否發現了：把每一段的標題連在一起，就是一首幫您記憶的順口溜哦！

每日一次晨起用，

不良反應有辦法。

降壓減重護心腎，

心衰不聯磺酰脲。

藥物相互作用少，

這些情況不宜用。

（本系列待續）

齊紅艷，北京市密云區鼓樓社區衛生服務中心主任藥師，執業中、西藥師，MTM藥師。在中心負責藥事質控、藥師課堂、用藥宣教等。中國中西醫結合學會腦心同治專業委員會鄉鎮專家組成員，北京市社區藥事管理委員會委員，密云區藥事質控專家組成員。