內(nèi)皮素-1、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率、血小板/淋巴細(xì)胞比率及N 末端腦鈉肽前體在慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者中的表達(dá)水平及臨床意義

朱春梅

（前海人壽廣西醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣西 南寧 530200）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease, COPD）是以不完全可逆氣流受限為特征的常見呼吸系統(tǒng)疾病。肺動脈高壓（pulmonary hypertension, PH）是該疾病嚴(yán)重的并發(fā)癥，也是該疾病進(jìn)展惡化的首要原因。嗜中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率（NLR）和血小板/淋巴細(xì)胞比率（PLR）是炎癥診斷標(biāo)志物，COPD 合并PH 患者肺血管結(jié)構(gòu)改變后會誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致NLR、PLR 變化[1]。內(nèi)皮素-1 與多種血管性疾病有關(guān)，其能損傷內(nèi)皮細(xì)胞，引起血管收縮，導(dǎo)致PH 的發(fā)生，且PH 患者肺動脈壓力上升可導(dǎo)致右心室負(fù)荷增加，導(dǎo)致血清N 末端腦鈉肽前體（NT-ProBNP）分泌[2]。但目前針對內(nèi)皮素-1、NLR、PLR 及NT-proBNP 與COPD 并發(fā)PH 的關(guān)系尚不明確?；诖耍狙芯恐荚诜治鰞?nèi)皮素-1、NLR、PLR 及NT-proBNP 在COPD 合并PH 患者中的表達(dá)水平及臨床意義，為臨床診斷COPD 合并HP 提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年1月至2023年6月前海人壽廣西醫(yī)院收治的150 例COPD 患者，開展前瞻性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[4]中COPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②具有咳嗽、咳痰、進(jìn)行性加重的呼吸困難癥狀；③經(jīng)胸X 線片檢查確診；④年齡>55 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并COPD 以外的呼吸系統(tǒng)疾??；②合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病、骨代謝疾??；③近6 個(gè)月內(nèi)有手術(shù)史。本研究嚴(yán)格遵循世界醫(yī)學(xué)大會《赫爾辛基宣言》要求，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 分組方法將COPD 單發(fā)者作為對照組（54 例），COPD并發(fā)PH 者作為觀察組[96 例，按照2015年《ESC/ERS肺動脈高壓診斷與治療指南》，將COPD 患者超聲心動圖檢查肺動脈壓≥ 40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）提示合并PH[3]]。另參照PH 診治指南[3]，根據(jù)PH 嚴(yán)重程度將觀察組患者分為PH- 輕度組、PH- 中度組及PH- 重度組，其中輕度：肺動脈壓40～50 mmHg，中度：肺動脈壓51～70 mmHg，重度：肺動脈壓≥ 71 mmHg。對照組患者男性32 例，女性22 例；年齡53～90 歲，平均（69.22±8.15）歲；BMI 15.5～29.1 kg/m2，平均（22.53±3.11） kg/m2；有吸煙史28 例；COPD 病程3～16年，平均（10.28±2.64）年。觀察組患者男性57 例，女性39 例；年齡53～89 歲，平均（70.13±7.52）歲；BMI 15.7～32.3 kg/m2，平均（22.61±4.02） kg/m2；有吸煙史46 例；COPD 病程3～18年，平均（10.64±3.02）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。

1.3 研究方法采集所有患者清晨空腹靜脈血6 mL，分成3 份，第1 份抗凝后以2000 r/min 離心15 min，分離血漿待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測血漿內(nèi)皮素-1水平；第2 份采用全自動血液細(xì)胞分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號：BC-20 型）檢測患者的全血中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及血小板水平，NLR=中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞；PLR=血小板/淋巴細(xì)胞；最后1 份經(jīng)2000 r/min 離心15 min 后取血清，采用自動免疫定量分析儀（武漢明德生物科技股份有限公司，型號：QMT8000）檢測血清NT-proBNP 水平。應(yīng)用肺功能檢測儀器（徐州品源醫(yī)療科技有限公司，型號：LUD-V4）檢測所有患者肺功能指標(biāo)，包括第1 秒用力呼氣容量（FEV1）/用力肺活量（FVC）比值、殘氣量占預(yù)計(jì)值百分比（RV%）、肺總量占預(yù)計(jì)值百分比（TLC%）；采集動脈血2 mL，采用血?dú)夥治鰞x（梅州康立高科技有限公司，型號：BG-800）檢測動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。

1.4 觀察指標(biāo)①比較對照組與觀察組患者肺功能和血?dú)庵笜?biāo)，包括FEV1/FVC、RV%、TLC%、PaO2、PaCO2、肺動脈壓。②血漿內(nèi)皮素-1，全血NLR、PLR 及血清NT-proBNP表達(dá)水平。③比較觀察組中不同嚴(yán)重程度PH 患者的血漿內(nèi)皮素-1、全血NLR、PLR 及血清NT-proBNP 表達(dá)水平。④分析COPD 合并PH 患者中各指標(biāo)表達(dá)水平與肺動脈壓的相關(guān)分析。⑤采用受試者工作特征（ROC）曲線分析血漿內(nèi)皮素-1、全血NLR、PLR 及血清NT-proBNP 預(yù)測COPD 并發(fā)PH 的診斷價(jià)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料均使用S-W 法檢驗(yàn)證實(shí)服從正態(tài)分布，以(±s)表示，兩組間采用t檢驗(yàn)，3 組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)。采用Pearson 或Spearman 相關(guān)分析法進(jìn)行相關(guān)性分析，r>0.8 提示變量間高度相關(guān)；0.5＜r≤ 0.8提示變量間中度相關(guān)；0.3＜r≤ 0.5 提示變量間低度相關(guān)；r≤ 0.3 提示變量間不存在線性相關(guān)關(guān)系。采用ROC曲線分析內(nèi)皮素-1、NLR、PLR 及NT-proBNP 指標(biāo)預(yù)測COPD 并發(fā)PH 的診斷效能。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對照組與觀察組肺功能和血?dú)庵笜?biāo)比較兩組患者FEV1/FVC、RV%、TLC%相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；觀察組患者PaO2低于對照組，PaCO2、肺動脈壓高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 對照組與觀察組患者肺功能和血?dú)庵笜?biāo)比較( ±s)

表1 對照組與觀察組患者肺功能和血?dú)庵笜?biāo)比較( ±s)

注：FEV1：第1 秒用力呼氣容量；FVC：用力肺活量；RV%：殘氣量占預(yù)計(jì)值百分比；TLC%：肺總量占預(yù)計(jì)值百分比；PaO2：動脈血氧分壓；PaCO2：動脈血二氧化碳分壓。1 mmHg=0.133 kPa。

組別例數(shù)FEV1/FVCRV%TLC%PaO2(mmHg)PaCO2(mmHg) 肺動脈壓(mmHg)對照組540.65±0.16146.39±28.75123.58±20.3269.25±3.2448.67±4.5732.56±5.38觀察組960.63±0.17150.26±33.02128.36±21.2561.55±3.0153.24±5.0257.92±6.42 t 值0.7060.7211.34314.6305.52424.570 P 值>0.05>0.05>0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.2 對照組與觀察組患者內(nèi)皮素-1、NLR、PLR 及NT-proBNP表達(dá)水平比較 觀察組患者血漿內(nèi)皮素-1，全血NLR、PLR 及血清NT-proBNP 水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 對照組與觀察組患者內(nèi)皮素-1、NLR、PLR 及NT-proBNP 表達(dá)水平比較( ±s)

表2 對照組與觀察組患者內(nèi)皮素-1、NLR、PLR 及NT-proBNP 表達(dá)水平比較( ±s)

注：NLR：中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率；PLR：血小板/淋巴細(xì)胞比率；NT-proBNP：N 末端腦鈉肽前體。

組別例數(shù)內(nèi)皮素-1(ng/L)NLRPLRNT-proBNP(pg/mL)對照組545.85±0.832.53±0.82158.12±50.27186.39±60.89觀察組968.63±3.243.64±1.28242.00±85.79302.56±79.69 t 值6.1845.7406.5729.290 P 值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.3 COPD 合并不同嚴(yán)重程度PH 患者中各指標(biāo)表達(dá)水平比較PH- 中度組、PH- 重度組患者血漿內(nèi)皮素-1，全血NLR、PLR，血清NT-proBNP 水平均高于PH- 輕度組，且PH- 重度組均高于PH- 中度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 COPD 合并不同嚴(yán)重程度COPD 并發(fā)PH 患者中各指標(biāo)表達(dá)水平比較( ±s)

表3 COPD 合并不同嚴(yán)重程度COPD 并發(fā)PH 患者中各指標(biāo)表達(dá)水平比較( ±s)

注：與PH- 輕度組比，△P＜0.05；與PH- 中度組比，▲P＜0.05。COPD：慢性阻塞性肺疾??；PH：肺動脈高壓。

組別例數(shù)內(nèi)皮素-1(ng/L)NLRPLRNT-proBNP(pg/mL)PH- 輕度組386.22±0.582.94±0.86175.95±37.03234.63±74.63 PH- 中度組36 8.36±1.94△ 3.41±0.93△ 268.75±77.39△ 296.95±97.61△PH- 重度組2213.27±2.69△▲ 5.20±1.03△▲ 312.32±81.21△▲ 429.08±84.60△▲F 值109.44343.09335.01335.634 P 值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.4 COPD 合并PH 患者中各指標(biāo)表達(dá)水平與肺動脈壓的相關(guān)分析COPD 合并PH 患者的肺動脈壓與全血NLR和血清NT-proBNP 呈中度正相關(guān)（r=0.528、0.517），與血漿內(nèi)皮素-1 和全血PLR 呈低度正相關(guān)（r=0.419、0.329），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。ROC 曲線分析顯示，血漿內(nèi)皮素-1、全血NLR、PLR 及血清NT-proBNP 預(yù)測COPD 并發(fā)PH 的AUC 均超過0.7，且以血清NT-proBNP的診斷效能最高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4、圖1。

圖1 內(nèi)皮素-1、NLR、PLR 及NT-proBNP 預(yù)測COPD 并發(fā)PH的ROC 曲線

3 討論

COPD 表現(xiàn)為進(jìn)行性氣流受限，過度充氣、低氧血癥、高碳酸血癥和肺血管壓力升高，而合并PH 的患者內(nèi)膜纖維化和增厚，血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖，血管阻力增加，血管擴(kuò)張減弱，從而導(dǎo)致肺動脈壓力增大。本研究中，觀察組患者PaO2低于對照組，PaCO2、肺動脈壓高于對照組，表明COPD 伴PH 患者存在更明顯的低氧狀態(tài)，肺動脈壓明顯升高。分析其原因?yàn)椋珻OPD 患者長期過度的低氧、二氧化碳潴留致肺血管收縮，最終使肺血管阻力增加而產(chǎn)生PH[5]。

動脈導(dǎo)管介入測量是COPD 合并PH 的常規(guī)檢查，該方式有創(chuàng)且費(fèi)用較高，而生化指標(biāo)檢測簡單易行，可用于診斷COPD 合并PH。內(nèi)皮素-1 能促進(jìn)COPD 患者肺動脈平滑肌增殖，從而增加肺部血管的壓力，形成PH，因而內(nèi)皮素-1 大量的釋放會加重患者病情[6]。NLR 可一定程度反映機(jī)體炎癥狀況，其中淋巴細(xì)胞介導(dǎo)血管重構(gòu)，主要表現(xiàn)為輔助T 淋巴細(xì)胞數(shù)量（肺血管重塑）和調(diào)節(jié)T 細(xì)胞數(shù)量（抑制肺動脈內(nèi)皮炎癥及內(nèi)皮細(xì)胞凋亡）增多；中性粒細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素-6）可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子生成，并減少骨形成蛋白Ⅱ型受體和轉(zhuǎn)化生長因子β 受體2 的表達(dá)，進(jìn)而加快肺血管平滑肌細(xì)胞增殖，最終促進(jìn)PH 形成，NLR 越高，表明COPD 合并PH 患者病情越嚴(yán)重[7]。PLR 主要反映機(jī)體炎癥反應(yīng)與免疫狀態(tài)，水平升高反映血小板相對增多，淋巴細(xì)胞數(shù)目相對減少。COPD 患者體內(nèi)炎癥因子過度激活，誘發(fā)應(yīng)激反應(yīng)，造成肺血管內(nèi)皮損傷，可能激活血小板，導(dǎo)致血小板聚集，同時(shí)體內(nèi)應(yīng)激反應(yīng)促進(jìn)糖皮質(zhì)激素大量分泌，加上炎癥因子分泌，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞比值下降及免疫功能減退，從而促進(jìn)PH 發(fā)生[8]。NT-proBNP 由心肌細(xì)胞在刺激后分泌，其水平上升提示心臟前后負(fù)荷的增高，而肺動脈壓力上升，將進(jìn)一步刺激右心室，促進(jìn)NT-proBNP 的上升[9]。

本研究中，觀察組的血漿內(nèi)皮素-1、全血NLR、PLR、血清NT-proBNP 水平均高于對照組，且PH- 輕度組、PH- 中度組和PH- 重度組上述指標(biāo)水平逐漸升高。表明血漿內(nèi)皮素-1、全血NLR、PLR、血清NT-proBNP 水平在COPD 和COPD 合并PH 患者中表達(dá)上升，且合并PH 患者病情越嚴(yán)重，上述指標(biāo)水平越高。此外，本研究結(jié)果顯示，血漿內(nèi)皮素-1、全血NLR、PLR 及血清NT-proBNP 預(yù)測COPD并發(fā)PH 的AUC 均超過0.7，且以血清NT-proBNP 的診斷效能最高，提示血漿內(nèi)皮素-1、全血NLR、PLR 及血清NT-proBNP 可用來檢測COPD 患者發(fā)生PH 的發(fā)生，血清NT-proBNP 對COPD 合并PH 的診斷價(jià)值最高，推測其原因可能為，COPD 患者的肺動脈壓力快速上升時(shí)，可使心臟前后負(fù)荷的加劇，NT-proBNP 偏高，且NT-proBNP 干擾因素少，有較高的敏感性和陽性預(yù)測價(jià)值。

內(nèi)皮素-1 能夠促進(jìn)氣道的平滑肌細(xì)胞和肺成纖維細(xì)胞的增生肥大，進(jìn)而激活血小板并損害內(nèi)皮細(xì)胞，最終導(dǎo)致血管收縮和血管壁增厚，加速 COPD 患者PH 癥狀的產(chǎn)生[10]。NLR 和PLR 均有隨患者肺動脈壓增加而增高的趨勢，但目前NLR、PLR 與COPD 繼發(fā)PH 相關(guān)的確切機(jī)制尚不明確，推測可能是因?yàn)椋《炯凹?xì)菌促進(jìn)了促炎和趨化因子形成；同時(shí)，活化的中性粒細(xì)胞和血小板誘導(dǎo)炎癥因子釋放；這些因子導(dǎo)致肺泡結(jié)構(gòu)異常改變，加重氣道重建及肺實(shí)質(zhì)炎癥，且隨著COPD 的持續(xù)惡化，PH 形成風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。隨著PH 的加重，心臟收縮后負(fù)荷增高，NT-proBNP 含量增高[12]。本研究中，COPD 合并PH 患者的肺動脈壓與血漿內(nèi)皮素-1、全血NLR、PLR、血清NT-proBNP 呈低度或中度相關(guān)，表明這些指標(biāo)對COPD 患者PH 的形成有一定影響。

綜上，COPD 伴PH 患者存在更明顯的低氧狀態(tài)，肺動脈壓明顯升高，其血漿內(nèi)皮素-1、全血NLR、PLR、血清NT-proBNP 水平表達(dá)上升，且與COPD 合并PH 患者的肺動脈壓呈正相關(guān)，臨床可通過動態(tài)觀察上述指標(biāo)來監(jiān)測COPD 患者PH 的發(fā)生和發(fā)展。