老年高血壓發病機制研究進展

陳珂，于俊民，李大鶴，陳洪葉，張小波，趙園園

作者單位：150001黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫科大學附屬第四醫院老年病科

隨著人口老齡化進程加速，高血壓的發病率逐年升高。流行病學資料顯示，60歲及以上老年群體中高血壓患病人數超過一半，高血壓作為老年人常見的心血管系統疾病，可嚴重影響老年人的生活質量，加重社會負擔［1］。老年高血壓發病機制復雜，除受遺傳因素、交感神經及腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）活性、胰島素抵抗等因素影響外，其與機體衰老導致的一系列病理生理改變也密切相關［2］。年齡增長使機體自我調節能力下降，導致脈管系統發生血管內皮功能障礙、管壁增厚、順應性降低和大動脈僵硬等結構和功能改變及β受體反應性降低、外周血管阻力增高、內分泌紊亂和自主神經功能失調，進而導致老年高血壓中單純收縮期高血壓和脈壓增大多見［2-3］。老年高血壓患者因血管僵硬度增加、動脈壁壓力感受器遲鈍、血壓調節功能減退，血壓波動增大且易發生體位性血壓變化［2］。衰老促進機體分泌多種炎癥細胞因子，進而導致免疫系統慢性炎癥及腸道微生態系統發生變化，而腦-腸軸組分改變及非編碼基因調控異常等均影響高血壓的發生發展［4-6］。因此，探討老年高血壓發病機制對于改善患者預后及制定高血壓防治策略有重要意義。本文綜述了老年高血壓相關免疫機制、非編碼基因調控機制、腦-腸軸調控機制。

1 老年高血壓相關免疫機制

年齡增長導致機體免疫系統發生變化（胸腺萎縮，造血功能衰退，B淋巴細胞、樹突細胞功能下降，幼稚T淋巴細胞減少，晚期高分化記憶T淋巴細胞增多，血管老化、炎癥與損傷），進而導致動脈粥樣硬化形成［2-3］。血壓增高時血管壁內、中膜免疫細胞浸潤、活化，促使細胞因子、補體釋放增加，機體免疫調節功能失衡，進一步引發機體臟器持續性炎癥反應，加重血管內皮功能損傷，導致血管重塑、血管舒縮功能異常，促進高血壓的發生［7］。上述因素相互作用形成級聯效應，維持高血壓并促進靶器官損傷。

1.1 補體介導血管內皮功能障礙

高血壓的主要病理生理改變為血管內皮功能障礙。補體由體細胞和免疫細胞產生的多種可溶性細胞因子組成，其與內皮細胞和血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）中特異性受體結合后可直接調節血管功能，且補體可通過其介導的免疫細胞浸潤、活化和血管炎癥而誘導血管內皮功能障礙［8］。有學者觀察到，大鼠應用補體調節蛋白C1抑制劑后細胞間黏附因子1表達降低，進而阻止了內皮細胞損傷［8］。SUMIDA等［9］研究證實，血壓升高使小鼠主動脈外膜巨噬細胞分泌補體C1q，誘導VSMC增殖，導致動脈血管重塑。RUAN等［10］在脫氧皮質酮醋酸酯鹽誘導的高血壓小鼠模型中發現，補體C5a可促進血管周圍脂肪組織巨噬細胞浸潤，誘導其向促炎M1表型極化，促進炎癥因子表達，從而誘發血管損傷。而RUAN等［8］在血管緊張素Ⅱ誘導的高血壓小鼠模型中發現，使用C5a受體拮抗劑可以抑制免疫細胞浸潤及白介素（interleukin，IL）-1β、單核細胞趨化蛋白1和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的生成，從而減輕血管內皮功能障礙。

1.2 細胞因子參與血管重塑

已有研究證實，血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factors，PDGF）、轉化生長因子β（transforming growth factor beta，TGF-β）、胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）等多個細胞因子在VSMC增殖和遷移過程中起著至關重要的作用，并與高血壓相關血管生成和重塑有關［11］。而VSMC增殖和遷移導致的血管重塑是高血壓相關血管病變的根本原因。高血壓相關血管重塑涉及細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的合成和降解、血管內皮功能障礙及VSMC增殖和遷移等過程，受細胞因子、血管活性物質和細胞間血流動力學調控［12］。ECM是由膠原蛋白、纖維連接蛋白等組成的大分子，是維持血管壁結構和功能的關鍵物質，其合成和降解與基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）密切相關［13］。研究發現，IL-1β通過激活MMP-2及其介導的炎癥信號傳導而促進VSMC的遷移和細胞外間質重塑，驅動血管炎癥反應，導致血管內皮損傷，參與高血壓的發展［14］。目前越來越多的證據支持，MMPs可加重衰老引起的血管重塑，從而導致動脈粥樣硬化和高血壓［15］。血管內皮功能障礙主要表現為血管內皮炎癥反應、氧化應激及屏障功能受損等，多伴有血管收縮和舒張功能紊亂［16］。有研究證實，TNF-α、IL-1β等細胞因子通過增加血管內皮活性氧生成、下調一氧化氮合成酶并上調環氧化酶2的表達，使血管內皮氧化應激加重、一氧化氮合成與釋放減少、收縮型血管活性物質增加，導致血管收縮加強，從而進一步促進高血壓的發生［17］。

1.3 免疫炎癥反應與高血壓

高血壓是一種慢性低度炎癥性疾病，隨著年齡增長，血管內膜增厚、血管鈣化和機體促炎狀態發生改變，一系列衰老相關促炎因子升高，從而引發炎癥持續存在［15］。年齡增長及免疫炎癥反應在高血壓發病中的作用見圖1。高血壓初期，機體組織中炎癥細胞（如巨噬細胞、淋巴細胞）浸潤，IL-1β、干擾素γ等炎癥因子分泌增多，使機體處于慢性低度炎癥狀態，從而激活RAAS，增加中樞神經信號傳導，引起血壓升高，導致組織損傷和損傷相關模式分子（damageassociated molecular patterns，DAMPs）釋放。DAMPs進一步激活樹突細胞及巨噬細胞中Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）和NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎癥小體，從而引發炎癥反應［18］。研究表明，TLR能促進機體炎癥反應，誘導血管損傷和高血壓形成［19］。TLR4通過抑制抗氧化酶活性、激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，上調促炎細胞因子，使機體處于高炎癥狀態，促進血管內炎癥的發生、血管內皮功能障礙、VSMC增殖，造成血管損傷，加重高血壓［19］。研究顯示，TLR4拮抗劑可降低小鼠血漿中去甲腎上腺素水平和血壓，減弱氧化應激和炎癥反應［20］。

圖1 年齡增長及免疫炎癥反應在高血壓發病中的作用Figure 1 Role of aging and immune inflammatory response in the onset of hypertension

2 老年高血壓相關非編碼基因調控機制

機體RAAS激活、氧化應激和血管重塑是高血壓形成過程中的主要病理生理改變，一系列細胞分子及信號通路參與這一過程，同時高血壓的發生還受到基因的調控。而衰老促進由DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼基因表達介導的表觀遺傳變化［21］。非編碼基因是一類不編碼蛋白質的RNA，近年來研究表明，非編碼基因通過誘導特定mRNA的降解或干擾蛋白質翻譯過程來參與特定基因的表達，其中微小RNA（micro RNA，miRNA）和長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）與高血壓形成與發展密切相關［22］。

2.1 miRNA

miRNA是一類不編碼蛋白質的單鏈RNA，長度通常為22個核苷酸［22］。目前miRNA與衰老相關的生理過程和疾病的研究最為廣泛。研究發現，miR-34a與年齡相關，其表達上調會誘導內皮細胞和VSMC的衰老及衰老相關分泌表型的產生，是血管衰老及動脈和全身炎癥反應的關鍵啟動因子，最終促進年齡相關血管疾病的發展［23］。NOREN HOOTEN等［24］研究發現，老年人循環中miR-151A-5P、miR-181A-5P和miR-1248等表達明顯減少并與年齡相關疾病密切相關。有研究報道，miR-483-3p、miR-143/145、miR-181a、miR-21、miR-126、miR-212和miR-451等表達上調可能導致RAAS失衡，進而使血壓升高［25］，其中miR-143/145可調節VSMC中血管緊張素轉換酶表達，且缺乏血管緊張素轉換酶會導致血管反應性受損和低血壓［26］；miR-181a可以抑制腎交感神經活動并減少腎素分泌，進而降低血壓［27］。某些miRNA可通過影響介導氧化還原信號酶的表達而調節機體超氧陰離子、H2O2、一氧化氮等活性氧的生成，從而增強機體的氧化應激［28］，而活性氧生成與抗氧化機制失衡是高血壓發病的關鍵。近年研究發現，miRNA在VSMC表型轉換和高血壓血管重塑中具有重要作用，其通過影響細胞增殖、遷移和凋亡等過程而調節血管重塑［29］。已有研究證實，miR-15b/16、miR-132等可抑制VSMC表型的調節作用，而miR-221、miR-26a等miRNA過表達可刺激VSMC增殖和去分化，導致血管壁增厚、血管重塑［30］。

2.2 lncRNA

年齡增長相關的心血管系統變化與多種機制有關，已有研究證實多個lncRNA可參與高血壓的病理生理過程［31］。衰老使lncRNA-Meg3、lncRNA-p21表達改變，并通過調控p53促進血管老化［32］。隨著年齡增長lncRNA-H19表達下降，并誘導內皮細胞發生炎癥反應，加劇血管內皮衰老，削弱內皮細胞功能［33］。GAS5、AK098656與VSMC和血管內皮功能及高血壓形成密切相關。GAS5主要在內皮細胞和VSMC中表達，WANG等［34］研究發現，GAS5通過β-catenin信號調節內皮細胞、VSMC表型轉換和動脈重塑，而敲除GAS5會導致收縮壓、舒張壓和平均動脈壓升高。VSMC是動脈壁的主要組成部分，可維持血管穩態和功能。作為人類血管平滑肌的特異性lncRNA，AK098656過表達可促進VSMC遷移和增殖、升高ECM蛋白水平，AK098656直接與MYH11/FN1蛋白結合并促進其降解，增加VSMC合成表型，最終誘導阻力動脈重塑，導致高血壓［35］。lncRNA在老年高血壓發病機制中的作用見圖2。

圖2 lncRNA在老年高血壓發病機制中的作用Figure 2 Role of lncRNAs in the pathogenesis of hypertension in elderly patients

3 老年高血壓相關腦-腸軸調控機制

腦-腸軸廣義上包括神經內分泌途徑、神經免疫途徑及腸道微生物群，是中樞神經系統與腸道之間的雙向交流網絡。高血壓前期交感神經活性增強導致腸道通透性降低，誘導腸道菌群失調，促使致病性細菌代謝產物釋放，導致機體循環系統抗炎和促炎遞質失衡，直接或間接激活小膠質細胞并誘發神經炎癥反應［36］。與神經炎癥反應相關的細胞因子和活性氧使自主神經系統活性增強，從而使血壓持續升高。衰老伴隨著腸神經系統的退化，使腸動力、黏膜屏障發生改變，同時腸道防御能力降低、腸道微生物群發生變化［37］。高血壓相關的腦-腸軸變化通常與年齡增長相關的腸道生態失調和免疫衰老相疊加，造成機體損傷和持續炎癥狀態的惡性循環［6］。老年高血壓的腦-腸軸變化見圖3。

圖3 老年高血壓的腦-腸軸變化Figure 3 Brain-gut axis change in elderly hypertension

3.1 神經內分泌途徑調節血壓

下丘腦-垂體-腎上腺軸是神經內分泌系統的主要途徑之一。高血壓前期，交感神經興奮，腎上腺素、去甲腎上腺素及多巴胺等兒茶酚胺物質含量及活性增加，對血壓起到調節作用［38］。血壓增高可持續刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸，導致皮質醇、糖皮質激素釋放增多，進一步抑制血管舒張。此外，腸道交感神經系統活性增強可引發腸道上皮功能障礙，導致腸道微生態失調，同時激活腸內分泌細胞上的腎上腺素能受體，5-羥色胺等胃腸激素釋放增加。局部5-羥色胺與腸道迷走傳入神經的5-羥色胺3受體結合后可調節迷走神經-腸-腦軸，而釋放到血液循環中的5-羥色胺可調節脈管系統，引起血管收縮［39］。

3.2 神經免疫途徑調節血壓

去甲腎上腺素可刺激免疫細胞并調節其增殖、分化、成熟，腎上腺素能神經可誘導白細胞向組織募集。隨著年齡增長，機體免疫系統幼稚T淋巴細胞減少，IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子增加，同時大腦神經膠質細胞被持續激活，并參與維持慢性神經炎癥狀態［40］。免疫浸潤和神經炎癥是免疫系統和交感神經系統之間相互作用的結果。高血壓狀態下，交感神經過度興奮可使骨髓產生髓樣祖細胞，而髓樣祖細胞可遷移至腦，最終分化成小膠質細胞并誘導和維持神經炎癥，進而促使血壓升高，形成惡性循環［41］。近年研究已證明，小膠質細胞在神經炎癥和血壓調節中起重要作用，藥理學抑制小膠質細胞或活化的小膠質細胞耗竭均可減輕神經炎癥并延緩高血壓進展［42］。TGF-β被發現可通過抑制小膠質細胞的活化而調節血壓，中樞TGF-β的耗竭可誘導神經炎癥和高血壓，補充TGF-β可抑制小膠質細胞活化并預防AngⅡ誘導的高血壓［42］。神經炎癥是驅動交感神經作用和加劇血壓升高的關鍵因素，由炎癥反應產生的細胞因子、補體和活性氧可進一步激發中樞及外周器官的交感神經過度興奮，使血壓維持在高水平。

3.3 腸道菌群及其代謝產物調節血壓

3.3.1 腸道菌群

腸道菌群是機體腸道中微生物群的總稱，由大約1014個細菌組成［43］。腸道菌群的平衡可維持腸道消化和吸收功能，限制病原體和有毒代謝產物入侵機體，進而減少疾病發生。老年人細菌多樣性減少，表現為部分變形桿菌增加、雙歧桿菌減少，導致腸道屏障功能受損，毒素積累［37］。有研究者在一組原發性高血壓病患者中觀察到，其腸道細菌豐富度和多樣性較低［4］；還有研究者在自發性高血壓大鼠（spontaneous hypertension rat，SHR）和AngⅡ誘導的高血壓大鼠模型中觀察到，其微生物豐富度降低，乙酸、丁酸產生菌減少，厚壁菌/擬桿菌比值增加，且腸道菌群變化與SHR血壓密切相關。此外，腸道菌群還可能通過參與腸道上皮屏障功能障礙、免疫狀態改變及抑制維生素D產生而導致血壓升高［44］。

3.3.2 腸道菌群代謝產物

近年來研究表明，腸道菌群代謝產物可能影響血壓的調節［45］。KANG等［46］通過觀察高血壓大鼠模型發現，微生物花色苷代謝產物沒食子酸可明顯降低血壓。有文獻報道，短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）由膳食纖維經腸道菌群發酵后產生，其通過與嗅覺受體78（olfactory receptor 78，Olfr78）和Gprotein偶聯受體41（G protein couple receptor 41，Gpr41）結合而影響血壓［47］。Olfr78在腎動脈分支和入球小動脈平滑肌細胞中表達，可介導腎素分泌，調節血管阻力，從而導致血壓升高［48］；Gpr41位于血管內皮，在SCFA刺激下可降低血壓［47］。此外，SCFA通過激活G蛋白偶聯受體而抑制核因子κB信號通路，發揮抗炎作用，調節免疫細胞功能［49］。最近一項Meta分析結果表明，循環中氧化三甲胺（trimetlylamine oxide，TMAO）水平與高血壓患病率呈正相關［50］。TMAO是食物中的膽堿和左旋肉堿等物質經腸道菌群代謝后生成三甲胺，進而在肝臟氧化生成。TMAO水平升高可誘導氧化應激并激活NLRP3炎癥小體、絲裂原活化蛋白激酶/核因子κB信號通路，促使炎癥細胞因子、黏附分子及趨化因子過表達，引發血管內炎癥反應；同時降低一氧化氮合酶和一氧化氮水平，損傷血管內皮功能，這些病理生理過程最終導致血管內皮功能障礙和高血壓進展［51］。

4 小結與展望

隨著人口老齡化社會的到來，高血壓已成為目前全球危害人類健康的主要慢性非傳染性疾病之一，其發病率在老年人群中逐年上升，并隨年齡增長而增加，使高血壓防治工作變得更加艱巨，而探索老年高血壓發病機制有助于降低心腦血管事件的發生率，改善患者預后，減輕患者負擔。有證據表明，免疫應答、炎癥參與高血壓的發病并與靶器官損傷密切相關［7］，而腸道微生物群似乎是免疫應答和炎癥反應的調節劑之一。腸道微生態失調、腸道屏障功能受損可影響腦-腸軸，進而通過炎癥遞質、腸道菌群代謝產物等促進外周循環與神經炎癥及自主神經活動失衡，從而參與高血壓的發生。老年高血壓發病機制涉及基因調控、免疫應答、炎癥與氧化應激、神經體液調節等多個環節，并受到衰老相關的血管老化、非編碼基因表達的影響，最終促使血壓升高及靶器官損傷。近年來針對腦-腸軸的研究逐步證實，腸道菌群及其代謝產物可通過中樞神經、免疫系統等途徑參與血壓調節，故調整腸道微生態可能為老年高血壓的防治提供新思路。

作者貢獻：陳珂進行文章的構思與設計，文獻/資料收集、整理，論文撰寫；于俊民進行論文修訂并對文章整體負責、監督管理；陳洪葉、趙園園負責進行文章的可行性分析；李大鶴、張小波負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。