鈣穩態失衡與心房顫動介導的心肌病的關系

郭爽，李樹仁，郝瀟，趙文靜，李健超

作者單位：1.050011河北省石家莊市，河北醫科大學研究生學院 2.050057河北省石家莊市，河北省人民醫院心內一科 3.075000河北省張家口市，河北北方學院研究生學院

心房顫動介導的心肌?。╝trial fibrillation mediated cardiomyopathy，AMC）患者最初為特發性心房顫動（atrial fibrillation，AF），因AF長期控制不佳而繼發性引起心房、心室的擴大，最終發展為心力衰竭（heart failure，HF），其診斷需具備兩個條件：（1）排除患者有引起心臟擴大、HF的其他病因；（2）恢復并維持竇性心律時（包括心室率得到嚴格控制）心臟擴大與HF癥狀得到完全性或幾乎完全性逆轉［1］。研究顯示，AF患者AMC發病率為10%～50%，在臨床實踐中其發病率可能被低估［2］。AMC患者與其他繼發性或原發性擴張型心肌病合并AF患者的臨床表現相似，這導致其常被漏診而嚴重影響治療與預后［3］，故臨床醫生應給予充分重視。在AF與HF發病過程中心肌組織均發生了不同程度的電重構與結構重構，本文從電重構中的鈣穩態失衡入手，分別介紹其在AF和HF中的作用，進而分析其與AMC的關系。

1 鈣穩態失衡在AF中的作用

鈣穩態失衡在AF的觸發與維持中均發揮著重要作用［4］。發生鈣穩態失衡時，心肌細胞內鈣離子濃度不斷增加，早期由于心肌細胞調控機制的存在，細胞內鈣超載并不會引發AF，心肌細胞通過下調細胞膜上的鈣離子通道蛋白的表達，上調細胞膜上鈉鈣交換體的表達，減少鈣離子內流，促進鈣離子外流，同時下調內質網上的蘭尼堿受體2（ryanodine receptor 2，RyR2），減少內質網鈣離子的釋放，在這些機制的共同作用下，最終使細胞內鈣離子重新趨于平衡［5］。而當心肌細胞內鈣離子濃度持續增加時，上述調控機制不足以重新平衡鈣離子，就會導致AF的發生。

1.1 鈣穩態失衡可觸發AF

機體發生鈣穩態失衡后，RyR2通道開放導致內質網的鈣離子泄漏并進入細胞質，過多的鈣離子通過細胞膜上鈉鈣交換體排出細胞，每次轉入3個鈉離子而排出1個鈣離子，導致心肌細胞去極化，產生后除極電位，當后除極電位達到一定幅度時就會觸發AF［6］。RyR2是定位于內質網上的四聚體膜通道蛋白，在磷酸化、氧化、亞硝基化的作用下其構象發生改變［7］，進而導致RyR2通道被打開。研究顯示，RyR2通道開放與蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）、鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CAMKⅡ）的磷酸化作用增強有關［8］。但VOIGT等［9］研究發現，抑制PKA的活性后，并未減少內質網鈣離子泄漏，提示CAMKⅡ可能在RyR2通道的開放中起主要作用。除蛋白激酶外，RyR2還受到一些輔助蛋白（如鈣穩蛋白2）的調節，鈣穩蛋白2與RyR2結合后能穩定RyR2的空間結構，而PKA可通過磷酸化RyR2使得其與鈣穩蛋白2解離，導致RyR2的空間結構不再穩定，從而形成舒張期鈣離子泄漏［10］。但也有研究表示，RyR2被PKA磷酸化后并不會與鈣穩蛋白2解離［11］。目前關于RyR2與鈣穩蛋白2的關系還存在爭議，需要進一步研究。

1.2 鈣穩態失衡可導致AF的維持

研究顯示，與陣發性AF相比，持續性AF患者內質網鈣離子泄漏更為明顯，而細胞質鈣超載可導致線粒體內鈣離子濃度增加，促進線粒體質子的排出及活性氧的生成，而活性氧可氧化RyR2，從而加重RyR2通道開放導致的內質網鈣離子泄漏，進而形成惡性循環［12］。但也有研究顯示，AF患者內質網內鈣離子一直維持在較高水平，這可能與AF發作時肌漿網Ca2+-ATP酶（sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase，SERCA）活性增加，促進鈣離子回收入內質網有關［13］。有研究發現，持續性AF患者心肌細胞膜上的L型鈣通道蛋白表達下調，但在陣發性AF患者中并未發現這一現象［14］，說明在AF進展過程中，鈣離子內流逐漸減少。而鈣離子內流減少可導致動作電位時程縮短，使心房可以容納更多的折返環，從而降低AF被終止的可能性。此外，細胞內鈣超載可以激活心肌細胞內Wnt信號通路，促進心肌纖維化，導致心臟電信號異質性傳導，為折返環的形成提供基礎，從而促進AF的維持［15］。

2 鈣穩態失衡在HF中的作用

鈣平衡對維持心肌正常收縮與舒張功能十分重要，收縮期內質網會釋放鈣離子，導致心肌細胞內鈣離子濃度迅速升高，而鈣離子與肌鈣蛋白結合后可引發粗、細肌絲的相對運動，從而引發心肌收縮；舒張期內質網會回收鈣離子，導致心肌細胞內鈣離子濃度迅速降低，進而導致心肌舒張［16］。鈣穩態失衡可通過多種途徑促進HF的發生發展。

2.1 鈣穩態失衡可引發心肌舒縮功能障礙

研究顯示，HF患者發生鈣穩態失衡時主要表現為收縮期胞質鈣離子減少，舒張期胞質鈣離子增加［17］。HF發生時RyR2在氧化、磷酸化等作用下其構象發生改變，導致其與LTCC失耦聯；此外，RyR2通道的開放可導致內質網鈣離子泄漏，而SERCA表達下調與功能下降可導致內質網回收鈣離子的能力下降，二者共同作用可導致內質網鈣離子存儲減少，收縮期內質網釋放的鈣離子也相應減少，從而導致心肌收縮功能下降［18］。HF患者舒張期內質網回收鈣離子的速度變慢，鈣瞬變時間延長，導致舒張期細胞內鈣離子濃度增加，從而導致舒張期心室張力增加，進而引發心肌舒張功能障礙［19］。

2.2 鈣穩態失衡可導致心肌能量代謝失衡

研究顯示，鈣穩態失衡可能通過增加HF患者ATP消耗而導致心肌能量代謝失衡［20］。HF患者舒張期胞質內鈣離子升高可導致線粒體鈣超載，從而影響線粒體ATP的生成，且線粒體內鈣超載可促進線粒體膜通透性轉換孔的打開及線粒體內凋亡介質（如細胞色素C）的釋放，進而導致線粒體損傷、心肌能量代謝失衡和細胞死亡［21］。

2.3 鈣穩態失衡可調控心肌肥厚相關基因表達

鈣穩態失衡可以通過激活心肌細胞中Ca2+/鈣調蛋白依賴性信號途徑而調控心肌肥厚相關基因的表達，進而導致心肌肥厚和HF的發生［22］。研究顯示，細胞內鈣超載可以激活鈣調神經磷酸酶-活化T細胞核因子信號通路和CaMKⅡ-組蛋白去乙?；感盘柾?，促使活化T細胞核因子和組蛋白去乙?；高M入細胞核，進而促進心肌肥厚相關基因的表達，最終導致HF的發生［23］。

2.4 鈣穩態失衡可誘發心律失常

研究顯示，鈣穩態失衡可影響竇房結的自動除極，誘發心動過緩，而心動過緩是HF患者死亡的重要原因之一［24］。此外，HF患者舒張期胞質內鈣離子升高容易誘發后除極電位，導致AF等心律失常的發生，從而加重HF病情［25］。

3 鈣穩態失衡與AMC的關系

目前對于AMC的發生機制尚不清楚，其發病進程可能受患者年齡、基因、AF負荷、心室率、合并癥等因素影響［26］。研究顯示，恢復竇性心律后，AMC患者左心室射血分數可在1～3個月內恢復正常［26］。LING等［27］研究顯示，AMC患者恢復竇性心率后，其心功能恢復，但仍存在心臟擴大和心肌纖維化。而AMC患者心功能的恢復可能與鈣通道蛋白有關，基礎研究證實，敲除鈣通道相關蛋白（如SERCA）基因的AMC動物模型在額外補充這些蛋白后其HF癥狀得到逆轉［28］。不同于缺血性心肌病或肥厚型心肌病，AMC主要通過快速且不規則的心室率誘導心室功能障礙，而鈣穩態失衡在其中發揮了重要作用。

3.1 鈣穩態失衡與AMC患者快速心室率的關系

快速心室率本身即可導致心肌細胞鈣穩態失衡。研究顯示，快速型心律失常性心肌病動物模型心肌細胞中T管減少，L型鈣通道蛋白、β-腎上腺素能受體降低，這種不均勻的T管丟失可導致異常的興奮-收縮耦合，引起鈣離子內流減少，進而導致心肌收縮功能受損，而在控制心室率后，上述表現得到明顯改善［29］。此外，快速心室率可以通過激活神經體液系統、改變能量代謝等機制而激活心肌細胞內鈣離子相關蛋白，進一步加重鈣穩態失衡，導致心肌受損［30］。RACEⅡ試驗表明，與“寬松”的心率控制（靜息心率＜110次/min）相比，“嚴格”的心率控制（靜息心率＜80次/min）可以改善AF患者預后［31］，因此快速心室率可能通過損傷心室心肌細胞的鈣平衡而導致AMC的發生，心率的控制對防止AF患者發展為AMC十分重要，但目前尚不清楚是否存在導致AMC的心室率閾值，需要進一步研究。

3.2 鈣穩態失衡與AMC患者不規則心室率的關系

在沒有心動過速的情況下，AF本身即可導致心室心肌細胞興奮-收縮耦聯受損，鈣穩態失衡。PABEL等［32］研究顯示，心室率得到控制的AF患者心室心肌細胞收縮期鈣電流幅度、心肌收縮力下降，這可能與SERCA的表達下調以及RyR2的不恰當開放導致內質網鈣離子減少有關；其還發現，AF患者心室心肌細胞鈉鈣交換體表達增加，鈉離子內流增加，動作電位時程延長，因此，不規則的心室率本身即可導致心室心肌細胞鈣穩態失衡；此外，不規則心室率還可增強心室心肌細胞中的氧化應激反應，從而激活細胞內一些鈣離子相關蛋白酶（如CAMKⅡ），導致線粒體DNA損傷，進而導致心肌損傷。LING等［33］研究顯示，與常規起搏的心肌細胞相比，模擬AF的不規則起搏的心肌細胞中鈣離子峰值減少59%，肌漿網SERCA蛋白表達降低54%。因此，不規則心室率本身即可通過心室鈣穩態失衡介導心室功能下降和心室結構重塑，未來需要進一步研究不規則心室率導致電重構的機制。

4 小結

臨床對于AMC的認識并不全面，目前還存在許多問題，如影響AF患者發展為AMC的因素有哪些，如何識別臨床上的高危AMC患者？此外，目前AMC的診斷標準有待完善，且缺乏特異性生物學標志物，這使得對其病理生理機制的探索尤為重要。本文通過分析相關文獻發現，鈣穩態失衡通過誘發后除極電位可導致AF的觸發與維持，還可通過導致心肌舒縮功能障礙、心肌能量代謝失衡等機制而促進HF的進展，此外，AF患者快速且不規則的心室率可導致心室心肌細胞發生明顯的鈣穩態失衡，從而促進AMC的發生?？傊}穩態失衡在AMC的發生發展中發揮著重要作用，是潛在的新的治療靶點，值得進一步研究探索。

作者貢獻：李樹仁進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析，對文章整體負責、監督管理；郭爽進行資料收集與整理、論文撰寫；趙文靜進行統計學處理；郭爽、李健超進行論文的修訂；李樹仁、郝瀟負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。