加味柴胡疏肝散聯合穴位貼敷治療腦梗死后睡眠障礙（肝郁化火型）的臨床療效及其對血清5-羥色胺、5 羥基吲哚乙酸水平的影響

王愛卿，高紅，趙偉東，竇榮花，張萬輝

作者單位：061000河北省滄州市，河北省滄州中西醫結合醫院腦病科

腦梗死是臨床常見的腦血管疾病，其多發于中老年人群。睡眠障礙是腦梗死的常見并發癥之一，其不僅影響患者的神經功能恢復，還會增加其復發風險［1］。目前西醫主要采用鎮靜催眠類藥物治療睡眠障礙，但其存在成癮性、耐藥性、戒斷效應等特點。腦梗死后睡眠障礙屬中醫“不寐”“不眠”等范疇，多由素體虛弱、飲食勞役等引起，患者臟腑陰陽失調、心神失養［2］，其常見證型為肝郁化火型，肝發疏泄，郁而生火，擾亂心神，以心煩不能入睡、煩躁易怒、胸悶脅痛、頭痛面紅為主要癥狀。柴胡疏肝散出自《醫學統旨》，具有疏肝理氣、活血止痛等功效［3］，與腦梗死后睡眠障礙的病理特征相契合。穴位貼敷是一種內病外治方案，其既能通過穴位局部刺激調節臟腑功能，又能發揮特定藥物的藥理作用。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和5羥基吲哚乙酸（5-hydroxy-3-indoleacetic acid，5-HIAA）均為單胺類神經遞質，是調節機體睡眠-覺醒節律的重要物質［4-5］。本研究旨在探討柴胡疏肝散聯合穴位貼敷治療腦梗死后睡眠障礙（肝郁化火型）的臨床療效及其對血清5-HT、5-HIAA水平的影響，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2022年2月—2023年2月河北省滄州中西醫結合醫院收治的腦梗死后睡眠障礙（肝郁化火型）患者80例。納入標準：（1）符合《〈國際睡眠障礙分類〉（第三版）慢性失眠障礙的診斷標準》［6］中睡眠障礙的診斷標準及《中醫病證診斷療效標準》［7］中肝郁化火型的診斷標準；（2）匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）［8］評分＞7分。排除標準：（1）伴有嚴重意識障礙或認知障礙者；（2）合并精神疾病者；（3）入組前應用過鎮靜催眠類藥物者；（4）由其他病理因素誘發的睡眠障礙者；（5）有藥物或酒精濫用史及藥物過敏史者。采用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，每組40例。兩組年齡、性別、基礎疾病、腦梗死病程、梗死部位、伴有抑郁情緒者占比及職業類型比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。本研究經河北省滄州中西醫結合醫院倫理委員會審批（CZX2022-KY-0320.1），所有患者對本研究知情并簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 治療方法

對照組采用常規藥物治療，即短效非苯二氮?類藥物右佐匹克隆片（江蘇天士力帝益藥業有限公司生產），3 mg/次，睡前口服。觀察組在對照組治療基礎上采用加味柴胡疏肝散聯合穴位貼敷治療，其中加味柴胡疏肝散方組成：陳皮12 g，柴胡12 g，川芎9 g，香附 9 g，枳實9 g，芍藥9 g，甘草6 g，牡丹皮6 g，梔子6 g，竹茹10 g，清半夏6 g。顆粒劑，1劑/d，分早晚兩次服用。穴位貼敷方法：將寧靜貼片（山東星之誠生物科技有限公司生產，魯濟械備20140115號）貼于腕部內側皮膚表面，覆蓋內關穴和神門穴，20：00開始貼敷，每24 h替換1個新貼片。兩組均連續治療4周。

1.3 觀察指標

（1）臨床療效：參照《中醫病證診斷療效標準》［7］中臨床療效判定標準評估兩組患者臨床療效。以治療后睡眠障礙消失，睡眠時間＞6 h或恢復正常，醒后精力充沛，伴隨癥狀消失為治愈；以治療后睡眠障礙減輕，睡眠時間較治療前延長＞3 h，伴隨癥狀減輕為好轉；未達治愈和好轉標準為無效。（2）中醫主癥積分：記錄兩組患者治療前后中醫主癥積分，腦梗死后睡眠障礙的中醫主癥包括心煩不能入睡、煩躁易怒、胸悶脅痛、頭痛面紅，根據其嚴重程度分別記0分（無）、2分（輕度）、4分（中度）、6分（重度）。（3）睡眠質量：采用PSQI、睡眠狀況自評量表（Self-Rating Scale of Sleep，SRSS）［9］評估兩組患者治療前后睡眠障礙嚴重程度，其中PSQI包括睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙7個維度，總分0～21分，得分越高提示患者睡眠障礙越嚴重；SRSS共10個問題，總分0～50分，得分越高提示患者睡眠障礙越嚴重。采用多導睡眠儀（飛利浦偉康）監測兩組患者治療前后睡眠情況，監測時間＞6 h，監測指標包括睡眠潛伏期、總睡眠時間、覺醒時間、睡眠效率、快速眼動睡眠（rapid eye movement，REM）期比例。（4）血清5-HT、5-HIAA水平。治療前后分別采集兩組患者外周靜脈血3 ml，3 500 r/min離心15 min（離心半徑10 cm）后取血清，采用放射免疫法檢測血清5-HT、5-HIAA水平，試劑盒購自深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司。（5）記錄兩組患者治療期間不良反應發生率。

1.4 統計學方法

應用SPSS 25.0統計學軟件進行數據處理。計量資料經Kolmogorov-Smirnov正態性檢驗近似服從正態分布，以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料以n（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。雙側檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（u=2.087，P=0.037），見表2。

表2 兩組臨床療效〔n（%）〕Table 2 Clinical efficacy of the two groups

2.2 中醫主癥積分

治療前兩組心煩不能入睡、煩躁易怒、胸悶脅痛、頭痛面紅積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后對照組和觀察組心煩不能入睡、煩躁易怒、胸悶脅痛、頭痛面紅積分分別低于本組治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后中醫主癥積分比較（±s，分）Table 3 Comparison of TCM main symptom scores between the two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后中醫主癥積分比較（±s，分）Table 3 Comparison of TCM main symptom scores between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 例數心煩不能入睡積分煩躁易怒積分治療前治療后治療前治療后對照組 404.55±0.39 2.45±0.31a4.25±0.35 2.25±0.29a觀察組 404.60±0.41 2.25±0.34a4.30±0.33 2.05±0.31a t值0.5592.7490.6572.980 P值0.5780.0070.5130.004組別胸悶脅痛積分頭痛面紅積分治療前治療后治療前治療后對照組4.10±0.332.25±0.30a4.05±0.372.20±0.34a觀察組4.15±0.342.10±0.32a4.00±0.352.05±0.31a t值0.6672.1630.6212.062 P值0.5070.0340.5370.043

2.3 PSQI評分、SRSS評分及多導睡眠儀監測結果

治療前兩組PSQI評分、SRSS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后對照組和觀察組PSQI評分、SRSS評分分別低于本組治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。治療前兩組睡眠潛伏期、總睡眠時間、覺醒時間、睡眠效率、REM期比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后對照組和觀察組睡眠潛伏期、覺醒時間分別短于本組治療前，總睡眠時間分別長于本組治療前，睡眠效率、REM期比例分別高于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后觀察組睡眠潛伏期、覺醒時間短于對照組，總睡眠時間長于對照組，睡眠效率、REM期比例高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表4 兩組治療前后PSQI評分、SRSS評分比較（±s，分）Table 4 Comparison of PSQI score and SRSS score between the two groups before and after treatment

表4 兩組治療前后PSQI評分、SRSS評分比較（±s，分）Table 4 Comparison of PSQI score and SRSS score between the two groups before and after treatment

注：PSQI=匹茲堡睡眠質量指數，SRSS=睡眠狀況自評量表；a表示與本組治療前比較，P＜0.05。

組別例數PSQI評分SRSS評分治療前治療后治療前治療后對照組4015.1±1.6 8.0±1.7a34.4±5.5 26.8±5.0a觀察組4014.9±1.5 7.1±1.6a35.6±5.3 24.0±4.9a t值0.6362.3090.9522.532 P值0.5270.0240.3440.013

表5 兩組治療前后多導睡眠儀監測結果比較（±s）Table 5 Comparison of polysomnography monitoring results between the two groups before and after treatment

表5 兩組治療前后多導睡眠儀監測結果比較（±s）Table 5 Comparison of polysomnography monitoring results between the two groups before and after treatment

注：REM=快速眼動睡眠；a表示與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 例數睡眠潛伏期（min）總睡眠時間（min）覺醒時間（min）睡眠效率（%）REM期比例（%）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組 40 52.0±17.0 29.3±9.1a 381.3±65.3 422.4±48.7a 112.9±36.3 88.0±21.4a 74.9±10.2 83.2±5.5a 11.0±2.6 15.3±3.6a觀察組 40 51.0±18.8 25.0±8.8a 372.7±61.4 450.6±46.9a 116.4±34.3 75.3±20.8a 76.3±9.6 86.1±5.6a 10.5±2.5 17.2±3.5a t值0.2702.1200.6052.6470.4392.6820.6542.3060.8802.423 P值0.7880.0370.5470.0100.6620.0090.5150.0240.3820.018

2.4 血清5-HT、5-HIAA水平

治療前兩組血清5-HT、5-HIAA水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后對照組和觀察組血清5-HT、5-HIAA水平分別高于本組治療前，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表6。

表6 兩組治療前后血清5-HT、5-HIAA水平比較（±s，μg/L）Table 6 Comparison of serum 5-HT and 5-HIAA levels between the two groups before and after treatment

表6 兩組治療前后血清5-HT、5-HIAA水平比較（±s，μg/L）Table 6 Comparison of serum 5-HT and 5-HIAA levels between the two groups before and after treatment

注：5-HT=5-羥色胺，5-HIAA=5-羥基吲哚乙酸；與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數5-HT5-HIAA治療前治療后治療前治療后對照組4072.0±7.3 85.3±9.0a 78.4±9.6 99.0±11.3a觀察組4070.9±7.0 91.6±9.8a 80.0±9.0 92.5±12.1a t值0.6833.0250.8002.491 P值0.4970.0030.4260.015

2.5 不良反應發生率

觀察組治療期間不良反應發生率為12.5%（5/40），與對照組的17.5%（7/40）比較，差異無統計學意義（χ2=0.392，P=0.531），見表7。且上述不良反應均較輕微。

表7 兩組治療期間不良反應發生情況〔n（%）〕Table 7 Incidence of adverse reactions of the two groups during treatment

3 討論

目前，腦梗死后睡眠障礙的具體病理機制尚未完善闡明，可能原因為：腦梗死后腦橋頂蓋部內側受損導致患者睡眠周期縮短；同時，顱內高壓會影響大腦特異性信號傳導，導致患者睡眠結構被破壞，進而誘發睡眠障礙［10-11］。武文娟等［12］研究結果顯示，老年急性腦梗死患者介入治療后睡眠障礙發生率為37.23%；高軍毅等［13］研究結果顯示，急性腦梗死患者睡眠障礙發生率為67.69%。雖然上述研究結果存在差異，但腦梗死后睡眠障礙的發生率較高，其防治仍不容忽視。

《醫方辨難大成》中記載“氣血之亂，皆能令人寐之失度也”。腦梗死患者臟腑陰陽氣血失調，肝氣郁而滯，陰陽失交，神不安而不寐。腦梗死后睡眠障礙患者兼具氣血瘀阻及情志不舒、氣機不暢等特點。因此，從肝論治，疏肝解郁、健脾理氣、寧心安神是治療腦梗死后睡眠障礙的關鍵。基于此，本研究采用加味柴胡疏肝散聯合穴位貼敷治療腦梗死后睡眠障礙（肝郁化火型）。

加味柴胡疏肝散中的陳皮可健脾理氣、燥濕化痰，柴胡可疏肝解郁、調和陰陽，川芎可活血化瘀，香附可行氣止痛，以助柴胡疏肝解郁，枳實可行氣、疏肝、健脾，芍藥可柔肝養肝、解郁安神，牡丹皮可清熱涼血、活血化瘀，梔子可瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒，竹茹善以寧神開郁除煩，清半夏與竹茹相互為用，可協同化痰、安神、止嘔，甘草可調和諸藥，上述諸藥合用共奏疏肝解郁、活血理氣等功效［14-15］。現代藥理學研究表明，柴胡中的柴胡皂苷能增加慢波睡眠Ⅱ期及REM期，延長睡眠時間［16］；川芎中的川芎嗪可透過血腦屏障，保護腦組織免受缺血-再灌注損傷，抑制神經元凋亡，促進神經功能恢復，同時還可以通過抑制中樞神經系統興奮性而發揮鎮靜、催眠等作用［17］；香附能提高5-HT含量，減輕焦慮、抑郁情緒［18］；枳實具有抗血小板、抑制紅細胞聚集、鎮靜等多重功效［19］；芍藥可預防細胞內鈣離子超載，穩定細胞線粒體跨膜電位，減輕線粒體損傷，促進外周神經生長［20］；牡丹皮可通過抑制脂質過氧化、腦組織炎性細胞浸潤而減輕缺血-再灌注損傷［21］；梔子可減輕氧化應激，調節缺血性腦損傷相關蛋白質表達，抑制炎癥相關通路和細胞凋亡，進而減輕腦缺血性損傷［22］；清半夏可調節氨基酸類神經遞質表達，改善患者神經功能［23］。內外同治是中醫特色。本研究穴位貼敷中的寧靜貼的主要成分為牛奶勝肽，其經皮吸收后可直接穿透角質層的蛋白質并進入血液循環，進而抑制促腎上腺素分泌，降低腎上腺素水平［24］。貼敷部位選取內關穴和神門穴，其中內關穴屬厥陰心包經，可通達任脈、聯絡內臟、安定心神；神門穴屬手少陰心經，可補益心氣、安定心神［25］。

本研究結果顯示，觀察組臨床療效優于對照組；治療后觀察組心煩不能入睡、煩躁易怒、胸悶脅痛、頭痛面紅積分及PSQI評分、SRSS評分低于對照組，睡眠潛伏期、覺醒時間短于對照組，總睡眠時間長于對照組，睡眠效率、REM期比例高于對照組，提示加味柴胡疏肝散聯合穴位貼敷治療腦梗死后睡眠障礙（肝郁化火型）的臨床療效確切，能有效減輕患者臨床癥狀和睡眠障礙，改善患者睡眠質量，與張萬輝等［26］研究結果相似。分析原因主要為：加味柴胡疏肝散可疏肝解郁、活血理氣，調節機體內部環境；而穴位貼敷則可以通過皮膚或黏膜吸收，直接作用于靶部位，與加味柴胡疏肝散協同改善患者睡眠質量，提高患者治療效果。

5-HT為“致眠因子”，對睡眠的發生和維持具有調節作用，其水平異常是導致腦梗死患者發生睡眠障礙的重要原因。5-HIAA是5-HT的最終代謝產物，重攝取的5-HT在胞質內經單胺氧化酶降解為5-HIAA后再釋放，5-HT與突觸后膜的5-HIAA相互受體作用可發揮催眠、鎮靜作用。研究表明，上調5-HT、5-HIAA表達有助于提高失眠患者的睡眠質量［27］。本研究結果顯示，治療后觀察組血清5-HT、5-HIAA水平高于對照組，推測加味柴胡疏肝散聯合穴位貼敷治療腦梗死后睡眠障礙（肝郁化火型）的機制可能與其調節5-HT、5-HIAA表達有關，但具體作用機制尚需進一步研究證實。本研究結果還顯示，兩組治療期間不良反應發生率比較無統計學差異，提示加味柴胡疏肝散聯合穴位貼敷治療腦梗死后睡眠障礙（肝郁化火型）的安全性較高。

4 結論

綜上所述，加味柴胡疏肝散聯合穴位貼敷治療腦梗死后睡眠障礙（肝郁化火型）的臨床療效確切，其能有效減輕患者臨床癥狀和睡眠障礙，改善患者睡眠質量，提高患者血清5-HT、5-HIAA水平，且安全性較好。

作者貢獻：王愛卿進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析，負責撰寫論文；高紅、趙偉東、竇榮花進行數據收集、整理、分析，結果分析與解釋；張萬輝負責修訂論文、文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。