一個含抑制劑作用的腫瘤生長模型整體解的存在唯一性

宋靈宇 蓋夢琳 朱妍紅

DOI：10.16783/j.cnki.nwnuz.2024.01.004

收稿日期：20230624;修改稿收到日期：20230814

基金項目：國家自然科學青年基金資助項目（12101482）；中國博士后科學基金面上資助項目（2022M722604）；陜西省科技廳重點研發一般資助項目（2023-YBSF-372）

作者簡介：宋靈宇（1965—），女，河南偃師人，教授，博士.主要研究方向為偏微分方程理論與數值計算.

Email：sly779911@chd.edu.cn

摘要：研究一個營養物和抑制物同時存在的非線性血管化腫瘤生長模型.首先運用邊界固定法將自由邊界問題轉化為固定邊界上的非線性初邊值問題，其次運用拋物型方程的Lp理論和Banach不動點定理構造壓縮映射，證明該問題局部解的存在唯一性，最后利用變換函數與其原始函數之間的關系，用延拓方法得到整體解的存在唯一性.

關鍵詞：腫瘤生長模型；自由邊界問題；整體解；存在性；唯一性

中圖分類號：O 175??? 文獻標志碼：A??? 文章編號：1001-988Ⅹ（2024）01-0014-06

Existence and uniqueness of global solutions ofan inhibitor-containing model of tumor growth

SONG Ling-yu，GE Meng-lin，ZHU Yan-hong

（School of Science，Changan University，Xian 710064，Shaanxi，China）

Abstract：The nonlinear vascular tumor growth model with simultaneous presence of nutrients and inhibitors was studied. The boundary fixation method was applied to transform the free boundary problem into a nonlinear initial margin value problem on a fixed boundary. By applying the Lp theory of parabolic equations and the Banach fixed point theorem to construct a compression mapping， the existence and uniqueness of the local solution was proved， and then the relationship between the transformed function and its primal function was used to obtain the existence and uniqueness of the global solution by using the extension method.

Key words：tumor growth model;free boundary problem;global solution;existence;uniqueness

0? 引言

自20世紀60年代以來，人們發現腫瘤生長的基本規律可以表述為偏微分方程數學問題.1972年，Greenspan［1，2］開創性地提出了一個偏微分方程的數學模型來描述腫瘤生長問題.腫瘤生長過程中其體積不會無限制地增加是由于腫瘤內細胞的繁衍與死亡達到了某種平衡.1995年，Byrne等［3，4］提出了自由邊界問題，為腫瘤生長模型的自由生長問題奠定了重要的基礎.文獻［5-8］討論了腫瘤生長細胞在約束條件為Dirichlet 邊界條件下解的性態，文獻［9］介紹了腫瘤生長自由邊界問題的研究內容和進展狀況.此后一系列以偏微分方程自由邊界問題的形式來表達腫瘤生長的模型被提出，它們從不同側面對腫瘤的生長機理進行探討.文獻［10-15］討論了具有第三類邊界條件的腫瘤生長問題.

1? 模型確立

假設腫瘤為球形，Cui等［6］提出了營養物與抑制物同時存在的腫瘤生長模型：

c1ut=Δru-λu-v，

c2vt=Δrv-γv，

00，

ur（0，t）=0，u（R（t），t）=， t>0，

vr（0，t）=0，v（R（t），t）=， t>0，

dR（t）dt=μR2（t）∫R（t）0（u（r，t）-）r2dr，

t>0，

u（r，0）=φ0（r），v（r，0）=ψ0（r），

0≤r≤R0，

φ0r（0）=ψ0r（0）=0，

R（0）=R0，

其中

Δru=1r2rr2ut，

Δrv=1r2rr2vr;

R（t）表示t時刻腫瘤的半徑；u=u（r，t）表示營養物濃度；v=v（r，t）表示抑制物濃度；λ，γ分別為營養物消耗速率和抑制物消耗速率；c1，c2為正常數，分別表示腫瘤細胞分裂速率與營養物擴散速率及抑制物擴散速率的比值.φ0（r），ψ0（r）為給定的函數;

μ，分別表示腫瘤的生長強度以及腫瘤生長所需要的營養物濃度的閾值，本文為方便討論，假設細胞凋亡率和增值率具有共同因子μ，細胞自然凋亡率μ是一個常數.

根據文獻［11］，考慮第三類邊界條件

ur+a（t）（u-）=0，

vr+b（t）（v-）=0，

r=R（r），t>0.

其中a（t），b（t）為正數值函數［11］，分別反映腫瘤通過自身血管系統從宿主組織接受營養物及抑制物的能力，本文考慮a（t），b（t）均為與時間t無關的正常數a，b的特殊情況［15］，由于腫瘤只有一個血管系統，因此可以合理地假設a=b；，為宿主細胞中營養物和抑制物的濃度值.

令μ=1，則模型簡化為

c1ut=Δru-f（u，v），

c2vt=Δrv-g（u，v），

00，

ur（0，t）=0，vr（0，t）=0，

ur+a（u-）=0， t>0，??????? （1）

vr+b（v-）=0， t>0，

dR（t）dt=1Rn-1（t）∫R（t）0S（u（r，t），v（r，t））×

rn-1dr， t>0，

u（r，0）=u0（r），v（r，0）=v0（r），

0≤r≤R0，

R（0）=R0，

其中f（u，v），g（u，v），S（u，v）分別為營養物消耗速率函數、抑制物消耗速率函數和腫瘤細胞繁衍速率函數.在f（u，v），g（u，v），S（u，v）均為線性函數的情況下，通常考慮

f（u，v）=λu+v，

g（u，v）=γv，

S（u，v）=μ（u-）-δv，

其中，為細胞生長所需營養物的臨界值，即腫瘤細胞出生率和死亡率達到平衡時營養物濃度的臨界值；μ，δ均為正常數，分別表示腫瘤的生長強度和抑制物對腫瘤的抑制強度，反映營養物對腫瘤增殖的正作用以及抑制物對腫瘤增殖的負作用.模型中取n=3.

2? 預備知識

根據生物學背景，對函數f（u，v），g（u，v），S（u，v）做以下假設［7，15］：

（A1）f（u，v），g（u，v）在［0，∞）×［0，∞）上有定義且Lipschitz連續，二者關于u和v均單調增加，且f（0，v）=0，g（u，0）=0，v≥0，u≥0；

（A2）S（u，v）在［0，∞）×［0，∞）上有定義且Lipschitz連續，其關于u單調增加，關于v單調減少；S（0，0）<0，存在常數≥0，使得S（，0）=0；對于任何u>0，limv→∞S（u，v）<0;>.

（A3）u0（r）和v0（r）都在［0，R0］上二次弱可微（即u0（r），v0（r）∈C1［0，R0］，且u′（r）和v′（r）都Lipschitz連續），弱導數u″0（r）和v″0（r）都有界，且對r∈［0，R0］有0≤u0（r）≤，0≤v0（r）≤，

u′0（0）=v′0（0）=0，u′0（R0）=a（-u（R0）），

v′0（R0）=b（-v（R0））.

設Ω是Rn中具有C1邊界的有界域，T>0，QT=Ω×（0，T］，考慮拋物型初邊值問題［15］

Lu=tu-∑ni，j=1jaij（x，t）iu+

∑ni=1bi（x，t）iu+c（x，t）u=

f（x，t）， x∈Ω，0

νu+β（x，t）u=g（x，t），

x∈Ω，0

u（x，0）=u0， x∈，（2）

其中

aij∈L∞（QT）（i，j=1，2，3，…，n），bi∈Lq（QT）（i=1，2，…，n），n+2

f∈Lr（QT），（n+2）/2

β，g∈L∞（Ω×（0，T）），

對常數β0>0，β≥β0，u0∈L∞（Ω），iu=u/xi，νu=u/ν，

ν表示Ω的單位向外法向導數.假設問題（2）的第一個方程在QT中是一致拋物的，則對于（x，t）∈QT，矩陣（aij（x，t））n×n是一致正定的.

引理1［16］? 設u=u（x，t）是問題（2）第一個方程的弱下解，則

esssupQTu≤esssuppQTu++CΩ2n+2-1rfLr（QT），

其中：u+=max{u，0}；pQT為QT的拋物線邊界，即

pQT=（×{0}）∪（Ω×（0，T））；C是正常數，取決于參數n，p，r，T以及矩陣（aij（x，t））n×n最小特征值的下界和aijL∞（QT），biLq（QT），cLq/2（QT）的上界.

引理2［15］設u=u（x，t）是問題（2）的弱解，則

uL∞（QT）≤∫T0f（·，τ）L∞（Ω）dτ+

1β0gL∞（Q×［0，T］）+u0L∞（Ω）.

3? 全局解的存在唯一性

定理1? 假設（A1）～（A3）成立，則問題（1）的解（u（r，t），v（r，t），R（t））在其存在范圍內滿足

0≤u（r，t）≤，0≤v（r，t）≤，

0≤r≤R（t），t≥0，（3）

1nM1≤R′（t）R（t）≤1nM2， t>0，（4）

R0e1nM1t≤R（t）≤R0e1nM2t， t≥0，（5）

其中M1=S（0，）<0，M2=S（，0）>0.

證明? 考慮初邊值問題

c1σt=Δrσ-f（σ，v）， 00，

σr（0，t）=0，σr+a（σ-）=0， t>0，

σ（r，0）=u0（r）， 0≤r≤R0.

顯然，σ=u（r，t）是該問題的解.根據假設條件（A1），（A3）可以得到，σ≡和σ≡0分別為該問題的一對上下解，由比較原理可知0≤u（r，t）≤，（0≤r≤R（t），t≥0）.同理，0≤v（r，t）≤（0≤r≤R（t），t≥0）.再根據條件（A2）可以得到

M1=S（0，）≤S（u（r，t），v（r，t））≤

S（，0）=M2>0，

由此即可得出（4）和（5）式.? 】

定理2? 假設條件（A1）～（A3）滿足，則對于任意給定的常數c>0，問題（1）對所有t>0存在唯一的古典解.

證明? 設T>0，當0≤t≤T時，對問題（1）做變量變換rs=r/R（t）（0≤t≤T），將自由邊界問題轉化為固定域［0，1］×［0，T］上的初始邊值問題.因此，對于問題（1）的可能解（u，v，R）=（u（t，r），v（r，t），R（t））（0≤r≤R（t），0≤t≤T），定義α（s，t）=u（sR（t），t），β（s，t）=v（sR（t），t）（0≤s≤1，0≤t≤T）［15］.通過上述變量變換，問題（1）等價于初邊值問題

c1tα=1R2（t）Δsα+csR′（t）R（t）sα-

f（α，β）， 0

c2tβ=1R2（t）Δsβ+csR′（t）R（t）sβ-

g（α，β）， 0

sα（0，t）=0， sβ（0，t）=0

sα（1，t）+aR（t）（α（1，t）-）=0，

0

sβ（1，t）+bR（t）（β（1，t）-）=0，

0

R′（t）=R（t）∫10S（α（s，t），β（s，t））Sn-1ds，

0≤s≤1，

α（s，0）=α0（s）， β（s，0）=β0（s），

R（0）=R0，

其中α0（s）=u0（sR0），β0（s）=v0（sR0），s∈［0，1］.

引入度量空間（ST，d）.記所有向量函數（α（s，t），β（s，t），R（t））（0≤s≤1，0≤t≤T）組成的集合為ST，其中，α，β∈C（［0，1］×［0，T］），R∈C［0，T］，且（α（s，t），β（s，t），R（t））滿足下列條件：

（a）α∈C（［0，1］×［0，T］），0≤α≤，α（·，0）=α0;

（b）β∈C（［0，1］×［0，T］），0≤β≤，β（·，0）=β0;

（c）R∈C［0，T］，R0eM1t/n≤R（t）≤R0eM2t/n，0≤t≤T，R（0）=R0.

對（α1，β1，R1），（α2，β2，R2）∈ST，定義度量d：

d（（α1，β1，R1），（α2，β2，R2））=

max（s，t）∈［0，1］×［0，T］α1（s，t）-α2（s，t）+

max（s，t）∈［0，1］×［0，T］β1（s，t）-β2（s，t）+

maxt∈［0，T］R1（t）-R2（t）.

易得，（ST，d）是一個完備的度量空間.

對于（α，β，R）∈ST，令=（t）（t∈［0，T］）是初值問題

′（t）=（t）∫10S（α（s，t），β（s，t））Sn-1ds，

0

（0）=R0

的唯一解.顯然，（t）=R0e∫t0G（ξ）dξ（0≤t≤T）.由函數S（α，β）的性質可得，M1≤S（α，β）≤M2（0≤s≤1，0≤t≤T）.令G（t）=∫10S（α（s，t），β（s，t））Sn-1ds，易知，1nM1≤G（t）≤1nM2，0≤t≤T.因此，∈C1［0，T］，R0eM1t/n≤（t）≤R0eM2t/n（0≤t≤T），滿足條件（c）.

考慮拋物型初邊值問題

c1t=12（t）Δ+c′（t）（t）x·-

F（x，t），

x<1， 0

ν+a（t）（-）=0，

x=1，0

（x，0）=α0（x）， x≤1.（7）

固定常數p>n，則利用拋物型初邊值問題的標準Lp理論可知，存在0

0≤（x，t）≤，x≤1，0≤t≤T′.（8）

解=（x，t）可以擴展到整個域B（0，1）×［0，T］，上述估計在擴展后保持有效.由于解（x，t）關于變量x球對稱，因此對定義在［0，1］×［0，T］上的雙變量函數=（s，t）有（x，t）=（x，t）.令Δ=Δs，x·=ss， 則=（s，t）是問題

c1t=12（t）Δs+cs′（t）（t）s-

f（α（s，t），β（s，t）），

0

s（0，t）=0，

s（1，t）+a（t）（（1，t）-）=0，

0

（s，0）=α0（s）， 0≤s≤1

的解.由于f單調遞增（f為光滑函數，局部Lipschitz連續）且a（t）≥0，所以上述問題的解是唯一的.由（8）式可得，0≤（s，t）≤，0≤s≤1，0≤t≤T，即滿足條件（a）.

同理，由問題（6）的第二、第四和第七式可得唯一解（s，t），且0≤（s，t）≤，0≤s≤1，0≤t≤T，所以滿足條件（b）.

綜上，（，，）∈ST.

定義Φ（α，β，R）=（，，），則Φ是ST到ST上的映射.選定一個常數T0>0，且限制0

maxt∈［0，T］（t）+maxt∈［0，T］′（t）≤C1，

mint∈［0，T］（t）≥C2>0，

故由拋物型偏微分方程的標準Lp理論可知，存在一個常數C（T0）>0，使得

W2，1p（QT）≤C（T0）， 0

當0

α（s，t）=α（s，T），β（s，t）=β（s，T），R（t）=R（T），0≤s≤1，T

則可以將

（α，β，R）=（α（s，t），β（s，t），R（t））擴展到區間［0，T0］.在特殊情形T=T0時得出的結果，最終將解約束在時間區間［0，T］上.通過這種方式，我們得到0

xW2，1p（QT）≤C（T0），（10）

其中C（T0）可能是不同的常數.由于的法向導數受邊界條件的約束，且關于球面對稱，故x有界.取p>n，通過嵌入定理W1，p（B（0，1））L∞（B（0，1））可知，對任意0

∫T0Δ（·，τ）pL∞（B（0，1））dτ≤C（T0），

由此確保

∫T0Δ（·，τ）L∞（B（0，1））dτ≤

T1-1pC（T0）≤C（T0）.（11）

通過估計（9）可以得到

∫T0xL∞（B（0，1））dτ≤

T1-1p∫T0xpL∞（B（0，1））dτ1p≤

T1-1pCW2，1p（QT）≤

T1-1pC（T0）.

下證Φ是壓縮映射.設（α1，β1，R1），（α2，β2，R2）∈ST，Φ（αi，βi，Ri）=（i，i，i）（i=1，2）.

記Gi（t）=∫10S（αi（s，t），βi（s，t））Sn-1ds（i=1，2），運用中值定理，對0≤t≤T，有

1（t）-2（t）≤R0e∫t0G1（ξ）dξ-e∫t0G2（ξ）dξ≤

R0e1nM2T∫T0G1（ξ）-G2（ξ）dξ≤

R0Te1nM2T0maxt∈［0，T］G1（t）-G2（t），

G1（t）-G2（t）=

∫10［S（α1（s，t），β1（s，t））-

S（α2（s，t），β2（s，t））］Sn-1ds.

由條件（A1），（A2）可知：存在常數C>0，使得對α1，α2∈［0，］，β1，β2∈［0，］，有

S（α1（s，t），β1（s，t））-S（α2（s，t），β2（s，t））≤

C［α1（s，t）-α2（s，t）+β1（s，t）-β2（s，t）］，

所以

maxt∈［0，T］G1（t）-G2（t）≤

G（T）d（（α1，β1，R1），（α2，β2，R2））.

顯然

maxt∈［0，T］1（t）-2（t）≤

TC（T0）d（（α1，β1，R1），（α2，β2，R2））.（12）

下面估計max（s，t）∈［0，1］×［0，T］1（s，t），2（s，t），

記

ω（x，t）=1（x，t）-2（x，t），x∈B（0，1），t∈［0，T］， 1，2

分別對應問題（7）中1和2的解，則ω（x，t）為下列初邊值問題的解：

c1tω=121（t）Δω+c′1（t）1（t）x·ω-

c（x，t）ω+h（x，t），

x<1，0

νw+a1（t）ω=φ（x，t），

x=1，0

ω（x，0）=0， x≤1.

其中

h（x，t）=121（t）-122（t）Δ2+

c′1（t）1（t）-′2（t）2（t）x·2，

x<1，0

φ（x，t）=a（1（t）-2（t））（-2（x，t）），

x=1，0

c（x，t）=F1（x，t）-F2（x，t）1（x，t）-2（x，t），

x<1，0

這里c≥0，cL∞（QT）被一個與T無關但取決于T0的常數C所約束.由引理2可得

ωL∞（QT）≤1c1∫T0h（·，t）L∞（B（0，1））dt≤

C（T0）φL∞（B（0，1）×［0，T］），（13）

所以

maxt∈［0，T］121（t）-122（t）≤

C（T0）maxt∈［0，T］1（t）-2（t）≤

TC（T0）d（（α1，β1，R1），（α2，β2，R2）），

maxt∈［0，T］′1（t）1（t）-′2（t）2（t）=

maxt∈［0，T］G1（t）-G2（t）≤

Cd（（α1，β1，R1），（α2，β2，R2））.

結合（11）～（13）式得到

∫T0h（·，t）L∞（B（0，1））dt≤

T1-1pC（T0）d（（α1，β1，R1），（α2，β2，R2）），

φL∞（B（0，1）×［0，T］）dt≤

TC（T0）d（（α1，β1，R1），（α2，β2，R2）），

max（s，t）∈［0，1］×［0，T］1（s，t）-2（s，t）=

ωL∞（B（0，1）×［0，T］）≤

T1-1pC（T0）d（（α1，β1，R1），（α2，β2，R2））.

同理，

max（s，t）∈［0，1］×［0，T］1（s，t）-2（s，t）=

ωL∞（B（0，1）×［0，T］）≤

T1-1pC（T0）d（（α1，β1，R1），（α2，β2，R2））.

于是

d（（1，1，1），（2，2，2））≤

T1-1pC（T0）d（（α1，β1，R1），（α2，β2，R2））.

由此可知，當T充分小時，Φ是一個壓縮映射，且有唯一的不動點（α，β，R）∈ST，該不動點便是問題（6）在時間區間［0，T］上的經典解.

因此，存在一個T>0，使得問題（1）在時間區間［0，T］上有經典解（u，v，R）.根據定理1及文獻［6］，存在常數δ>0，使得對t0∈［0，T］，問題（1）在區間［t0，t0+δ］上存在唯一的局部解.由解的唯一性可得其在時間區間［0，T+δ］上的經典解，進而通過延拓可以將其擴展到整個時間區間［0，∞）.? 】

參考文獻：

［1］? GREENSPAN H． Models for the growth of solid tumors by diffusion［J］.Studies in Applied Mathematics，1972，51（4）：317．

［2］? GREENSPAN H． On the growth and stability of cell cultures and solid tumors［J］.Journal of Theoretical Biology，1976，56（1）：229．

［3］? BYRNE H，CHAPLAIN M． Growth of nonnecrotic tumors in the presence and absence of inhibitors［J］.Mathematical Biosciences，1995，130（2）：151．

［4］? BYRNE H，CHAPLAIN M． Growth of necrotic tumors in the presence and absence of inhibitors［J］.Mathematical Biosciences，1996，135（2）：187．

［5］? FRIEDMAN A，REITICH F． Analysis of a mathematical model for the growth of tumors［J］.Journal of Mathematical Biology，1998，38（3）：262．

［6］? CUI Shang-bin，FRIEDMAN A． Analysis of a mathematical model of the effect of inhibitors on the growth of tumors［J］.Mathematical Biosciences，2000，164（2）：103．

［7］? 衛雪梅，崔尚斌．一個腫瘤生長自由邊界問題解的整體存在性和唯一性［J］.數學物理學報，2006，26A（1）：1．

［8］? 衛雪梅，崔尚斌．一個腫瘤生長自由邊界問題解的漸近性態［J］.數學物理學報，2007，27A（4）：648．

［9］? 崔尚斌．腫瘤生長的自由邊界問題［J］.數學進展，2009，38（1）：1．

［10］? BAZALIY B，FRIEDMAN A． A free boundary problem for an elliptic-parabolic system： Application to a model of tumor growth［J］.Communications in Partial Differential Equations，2003，28（3-4）：517．

［11］? FRIEDMAN A， LAM K． Analysis of a free-boundary tumor model with angiogenesis［J］.Journal of Differential Equations，2015，259（12）：7636．

［12］? FRIEDMAN A， LAM K． On the stability of steady states in a granuloma model［J］.Journal of Differential Equations，2014，256（11）：3743．

［13］? SHEN Hai-shuang，WEI Xue-mei． A qualitative analysis of a free boundary problem modeling tumor growth with angiogenesis［J］.Nonlinear Analysis：Real World of Applications，2019，47：106．

［14］? 沈海雙，衛雪梅，劉成霞，等．具有第三邊界壞死核腫瘤數學模型穩態解的存在唯一性［J］.中山大學學報（自然科學版），2018，57（5）：140．

［15］? ZHUANG Yue-hong，CUI Shang-bin． Analysis of a free boundary problem modeling the growth of spherically symmetric tumors with angiogenesis［J］.Acta Appl Math，2019，161（1）：153．

［16］? 陳亞浙．二階拋物型偏微分方程［M］.北京：北京大學出版社，2003：116．

（責任編輯? 馬宇鴻）