尿酸水平與老年缺血性腦卒中后癥狀性出血轉化的相關性研究

蔡敏一，趙德強，于宏梅，汪蔚青

（上海中醫藥大學附屬普陀醫院，上海 200333）

急性缺血性腦卒中是全球最常見的死亡原因之一，也是長期殘疾的主要原因[1]。出血轉化是急性缺血性腦卒中后常見的一種并發癥，主要指患者梗死病灶和( 或) 周圍組織繼發性出血，在急性缺血性腦卒中并發癥中約占10% ～40%[2]。血清尿酸(UA) 源于嘌呤核苷酸的代謝分解。研究表明，UA 是一種內源性循環抗氧化劑。研究支持高尿酸血癥可能是心腦血管疾病，特別是缺血性腦卒中不良預后的獨立影響因素這一觀點[3-4]。有研究指出，急性缺血性腦卒中患者經血管內治療后血清UA 水平升高與癥狀性顱內出血獨立相關[5]。也有研究認為在急性缺血性腦卒中患者群體中，較高的血清UA 與較低的出血轉化風險獨立相關[6]。目前，關于UA 對缺血性腦卒中后出血轉化的作用尚無統一定論。本研究旨在探討UA 與老年急性缺血性腦卒中后癥狀性出血轉化的相關性。

1 研究方法

1.1 研究人群

回顧性連續收集2021 年1 月1 日至2021 年12月31 日在上海中醫藥大學附屬普陀醫院干部科就診的老年急性缺血性腦卒中患者302 例，其中男性186例，女性116 例。納入標準：（1）年齡≥60 歲；（2）急性缺血性腦卒中診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]；（3）患者或其親屬知情同意參與研究。排除標準：（1）入院時合并腦出血者；（2）行溶栓或血管內治療；（3）有嚴重的臟器疾病、腫瘤等病史；（4）合并有嚴重的精神疾病。本研究符合醫學倫理學標準。

1.2 方法

收集研究對象的一般資料，包括年齡、性別、高血壓、高血脂、糖尿病、入院前有無抗凝藥物服用史、卒中史、冠心病史，入院時或入院后次日清晨檢測患者的血清UA、血小板計數、血糖、血壓水平。患者入院時或入院后次日清晨抽取靜脈血3 mL, 3000 r/min離心10 min, 分離血清。采用循環酶法測定血清UA 濃度。出血轉化(hemorrhagic transformation, HT) 是指急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke, AIS)后梗死區內出現繼發性出血的現象。癥狀性出血轉化(symptom hemorrhagic transformation, sHT) 是指有臨床癥狀加重的出血轉化，判定標準為新增顱內出血致使NIHSS 評分較入院時增加4 分以上[7]。將患者根據住院期間有無sHT 發生分為非sHT 組283 例、sHT 組19 例，根據UA 最佳截斷值分為高UA 組(UA ≥315.65 μmol/L)和低UA 組(UA ＜315.65 μmol/L)。

1.3 統計分析

采用SPSS 26.0 軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料用均值± 標準差（±s）表示，兩組間連續變量差異采用獨立樣本t檢驗。計數資料采用例（%）表示，使用卡方檢驗分析組間差異，必要時使用Fishers 精確度檢驗。采用logistic 回歸分析急性缺血性腦卒中sHT 的影響因素。采用ROC 曲線分析UA 對急性缺血性腦卒中sHT 的預測價值，P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 非sHT 組和sHT 組一般臨床資料對比

經比較發現，sHT 組有入院前抗凝藥物服用史者的占比、NIHSS 評分、UA 水平均高于非sHT 組（P＜0.05）；兩組的性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、卒中史、冠心病史、血小板計數、血糖、血壓對比，無統計學差異（P＞0.05）。見表1。

表1 非sHT 組和sHT 組一般臨床資料對比

2.2 高UA 組與低UA 組一般臨床資料對比

高UA 組男性占比、有高血壓史者占比、有高脂血癥史者占比、發生sHT 者占比顯著高于低UA 組（P＜0.05），見表2。

表2 高UA 組與低UA 組一般臨床資料對比

2.3 logistic 回歸分析老年急性缺血性腦卒中sHT的影響因素

logistic 回歸分析顯示，在調整混雜因素后，NIHSS 評分、UA 仍與老年急性缺血性腦卒中sHT 獨立相關(P＜0.05)，見表3。

表3 logistic 回歸分析急性缺血性腦卒中患者sHT 的影響因素

2.4 UA 對老年急性缺血性腦卒中sHT 的預測價值

ROC 曲線（見圖1）提示UA 預測老年急性缺血性腦卒中sHT 曲線下面積為0.661(95% CI 0.551-0.71,P=0.019), 敏感度為84.2%，特異度為45.9%，約登指數提示最佳臨界值為315.65。

圖1 UA 對急性缺血性腦卒中sHT 的預測價值

3 討論

在本研究中， 老年急性缺血性腦卒中患者中有6.3% 在住院期間發生sHT。sHT 組患者的UA 水平明顯高于非sHT 組。多因素logistic 回歸分析顯示，在調整潛在混雜因素后，UA 是老年急性缺血性腦卒中患者sHT 的獨立危險生物標志物。

出血轉化是缺血性腦卒中后的常見后遺癥，也是引起患者病情惡化的原因之一。有多種機制可以引起出血轉化，多種炎癥因子和氧化應激產物穿過血腦屏障進入顱內可造成顱內高炎性狀態和高氧化應激，進而增加出血轉化的風險。然而，UA 誘導sHT 的機制仍不完全清楚,UA 已被證明是導致內皮功能障礙的原因，其中活性氧的產生起著重要作用。高濃度UA 誘導的線粒體氧自由基生成增加是由線粒體鈣超載引發的，最終導致內皮功能障礙[8]。UA 已被證明可以通過激活轉化生長因子β1和NADPH 氧化酶來刺激ROS 的產生[9]。UA 水平的增加可能是黃嘌呤氧化酶活性上調的一個反映指標，黃嘌呤氧化酶是人體中一個強大的氧自由基生成系統[10]。活性氧(ROS) 積累的增加會促進代謝和功能損害，炎癥激活[11]。過氧化氫是炎性血紅素過氧化物酶氧化UA 的產物。UA 可能會影響細胞功能，并具有促氧化和促炎作用[12]。

UA 常常被認為是天然抗氧化劑，其由嘌呤代謝而來，可以清除人體內約2/3 的自由基[13]。關于UA對缺血性腦卒中的作用尚無統一定論。既往的研究認為UA 對缺血性腦卒中具有保護作用，急性缺血性腦卒中預后良好的患者具有更高的UA 水平[14]。UA 是否為缺血性腦卒中出血轉化的危險因素頗具爭議，以往研究得出UA 水平升高對缺血性腦卒中溶栓后出血轉化具有保護作用[15-16]。一項臨床研究發現急性原發性缺血性腦卒中患者入院時UA 水平與神經功能缺損程度之間存在非線性關系，當UA ＜372 μmol/L 時，與急性缺血性腦卒中患者的神經功能缺損程度呈負相關，而當UA ≥372 μmol/L 時，UA 的保護作用消失[17]。但是，湯也[18]的研究證實UA 可能是缺血性腦卒中非再通治療患者的獨立危險因素之一。

綜上，較高的NIHSS 評分和UA 水平是老年急性缺血性腦卒中患者sHT 的獨立危險因素；高血壓與sHT 相關。本研究存在一定的局限性，回顧性收集單中心數據難以避免選擇性偏倚，且缺乏對血清UA 動態水平變化的監測。后續可納入多個卒中中心，增加樣本量，減少選擇性偏倚，動態監測血清UA 水平變化，以進一步驗證上述結論。