基于臨床藥學實踐的藥品綜合評價和轉化研究

周琰 李琴 劉皋林 范國榮

（上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院臨床藥學科 上海 200080）

2015年開始，我院正式在兩個院區全面推行臨床藥師駐科制度，依托“藥品供應管理配送系統”這一現代化藥品管理新模式，在統籌協調好一線藥師工作的基礎上，將臨床藥學科第一學歷為本科及以上的員工全部納入臨床藥師團隊進行管理。如今，我院已擁有一支由42名臨床藥師組成的臨床藥學團隊，為臨床提供全方位、多模式的藥學服務。臨床藥師全職下沉至各臨床專科，全天候在臨床病區辦公，全程參與臨床診療活動，構建了一套可復制的臨床藥師工作規范。我院駐科臨床藥師實行臨床藥學全質量管理理念下的閉環式藥學服務模式。所謂“閉環式藥學服務”是指從患者入院開始直至其出院，臨床藥師全程開展藥學服務，并將服務延伸至患者再次入院，形成一個從患者入院到出院的無縫銜接的藥學服務閉環，真正做到藥學服務全程化。我院在通過駐科臨床藥師閉環式藥學服務模式構建臨床藥師工作規范的同時，還形成了醫院藥品臨床綜合評價環路，為醫院藥品篩選和轉化研究提供支撐。

隨著國家“轉變藥學服務模式，促進臨床合理用藥”政策[1-2]的不斷推進，臨床藥師作為多學科診療團隊中的一員，在臨床實踐中發揮的作用日益凸顯。但臨床藥物治療過程中暴露的一些共性問題、深層次問題，唯有通過醫院藥學科研才能更好地解決，這意味著臨床藥師不僅要掌握臨床藥物治療相關知識，而且要具備相應的科研能力。此外，以藥師為主導的科研工作對醫院藥學學科建設和發展至關重要，同時科研能力也與藥師個人的職業發展前途密切相關。因此，在此藥學服務轉型變革時期，醫院藥學人員應積極開展藥學科研工作，反哺臨床，提升藥學服務水平與內涵。近年來，隨著臨床藥師隊伍的專科化和專業化，有關藥學服務的文章越來越多，但以藥學服務案例、合理用藥分析、處方點評歸納等較為初級的科研文章為主，而能將臨床藥學問題凝練成科學問題并采用一些科學研究手段加以解決的高層次科研文章則相對匱乏[3-4]。如何從臨床實踐工作中尋得藥學科研切入點，凝煉成科學問題，開展藥學相關科研工作，并解決工作中的實際問題，是藥師們面臨的新挑戰。

藥品臨床綜合評價是以人民健康為中心，以藥品臨床價值為導向，利用真實世界數據和文獻證據等開展藥品實際應用評價，促進藥品回歸臨床價值，鞏固和完善基本藥物制度和藥品供應保障制度，優化藥品供應保障決策的重要技術手段。2019年4月，國家衛生健康委員會（以下簡稱國家衛健委）下發了《關于開展藥品使用監測和臨床綜合評價工作的通知》[5]并部署了相關工作。2021年7月，國家衛健委辦公廳又通過下發《關于規范開展藥品臨床綜合評價工作的通知》[6]的形式發布了《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版 試行）》，要求各省級衛生健康部門指導建立數據質量評估和結果質控制度，強化評價關鍵環節能力評估和質量控制規范，協同國家做好藥品綜合評價技術對接和工作銜接。藥品臨床綜合評價既是醫改和公立醫院高質量發展的要求，也是藥品回歸臨床價值的要求。

開展藥品臨床綜合評價工作有利于提高藥品規范化、科學化使用的管理水平，更高質量地保障患者的健康權益。藥師可從安全性、有效性、經濟性、創新性、適宜性和可及性6個維度對藥品進行臨床綜合評價。近年來，藥品臨床綜合評價在醫療衛生決策中的作用日益凸顯，從基本藥物的遴選和動態調整到藥品采購、臨床合理用藥等，藥品臨床綜合評價都發揮著重要的基礎支撐作用[7]。無疑，藥品臨床綜合評價可大大提高醫院的合理用藥水平，而開展藥品臨床綜合評價研究、探索藥品臨床綜合價值評估方法也成了臨床藥師開展藥學科研的新切入點。2022年6月，國家有關部門還發布了抗腫瘤藥品、心血管病藥品和兒童藥品臨床綜合評價技術指南[8-10]。基于《抗腫瘤藥品臨床綜合評價技術指南（2022年版 試行）》[8]，我科腫瘤科臨床藥師構建了細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase, CDK）4/6抑制劑聯合芳香化酶抑制劑一線治療激素受體陽性、人表皮生長因子受體2陰性的晚期乳腺癌患者的臨床綜合評價指標體系，并通過網狀薈萃分析、專家咨詢等方法對3種CDK4/6抑制劑進行了各維度的臨床綜合評價。結果發現，阿貝西利的6個維度表現均良好，其臨床綜合價值高于哌柏西利和瑞博西利。該研究結果已撰寫成文并被《中南藥學》雜志接受。

此外，近年來我科還借鑒藥品臨床綜合評價思維，拓寬藥學科研思路，圍繞藥品安全性、有效性、經濟性、創新性等開展了一系列的研究工作，提升了整個藥師團隊的科研水平。

1 基于臨床藥學服務的藥品有效性和適宜性研究

真實世界數據來自真實的醫療環境，真實世界研究更注重效果研究，反映真實世界中治療藥物的臨床效果，其結果也更適合用于指導臨床實踐。臨床藥師在藥學服務實踐中，不僅能獲得海量的真實世界數據，而且可通過長時間的隨訪與觀察，驗證藥品在臨床試驗中獲得的有效性和安全性結果，由此協助臨床醫生調整治療方案，為臨床治療決策提供依據[11]。通過對真實世界中藥物治療數據的研究分析，臨床藥師還可對患者的臨床用藥及其療效等情況進行全面評估，促進合理用藥。

我院是首批入選全國16家標準化代謝性疾病管理中心（Metabolic Management Center, MMC）的醫院。在MMC醫藥聯合門診，患者一次就診就能同時得到內分泌科醫生、臨床藥師和專職護士的專業服務。其中，臨床藥師負責就診患者的用藥咨詢和用藥教育工作。除此之外，臨床藥師還要定期舉辦合理用藥講座，對護士進行內分泌疾病相關治療藥物的基礎知識培訓，對MMC藥品錄入系統進行審核，全方位地促進合理用藥。同時，依托我院MMC醫藥聯合門診，臨床藥師也可更有效地開展真實世界研究。例如，利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）受體激動劑，目前已被證實對非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）有益，但有關其對2型糖尿病患者肝纖維化影響的研究有限。我科內分泌科臨床藥師對加入MMC管理的近1 800例［利拉魯肽治療組近300例，對照組（使用其他類別降糖藥物治療）約1 500例］2型糖尿病患者進行了隊列研究。隨訪1年后發現，利拉魯肽治療患者的體質量和體質量指數均較對照組患者顯著降低（P＜0.05），但兩組患者的糖化血紅蛋白值和谷丙轉氨酶水平沒有顯著差異。進一步對患者進行NAFLD纖維化評分（NAFLD fibrosis score, NFS）分析（NFS＞0.676，表明有顯著肝纖維化）。隨訪初始時，利拉魯肽治療組有顯著肝纖維化的患者比例為8.3%，明顯高于對照組的4.4%；而在隨訪1年后，利拉魯肽治療組有顯著肝纖維化的患者比例為3.1%，對照組為3.4%，提示利拉魯肽治療能顯著改善2型糖尿病患者的肝纖維化程度。另外，肝臟彈性超聲檢查結果也證實，利拉魯肽治療患者的肝臟硬度值獲得顯著改善[12]。該研究結果對利拉魯肽的臨床應用有一定的參考價值。

病理性血管生成是惡性腫瘤和致盲性眼病發展的基礎。具有抗血管生成作用的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）被廣泛用于治療這些疾病。由于上市的TKI越來越多，如何選擇最優TKI治療是一個挑戰。目前尚不清楚各TKI是否在不同組織中都表現出相似的抗血管生成活性，但臨床應用中觀察到一些TKI會引起不同程度的毒性反應。基于此，我科臨床藥師比較了美國FDA批準的13種具有抗血管生成活性的TKI對斑馬魚胚胎體節間、腸系膜和視網膜血管的影響。結果表明，各血管內皮生長因子受體TKI對節間和腸系膜血管的抗血管生成能力相當，且都能選擇性地誘導未成熟血管內皮細胞凋亡。在所有測試的TKI中，阿西替尼在低劑量下就表現出對視網膜新生血管有很強的抑制作用，對節間和腸系膜血管的抗血管生成活性則較弱，提示其適用于視網膜疾病治療[13]。

臨床合理用藥是保障用藥安全的前提，而臨床用藥是否合理、適宜則需要臨床藥師來規范。合理用藥原則上體現為正確的患者在正確的時間使用正確的藥物和正確的劑量治療。消化道腫瘤患者常存在多種凝血功能異常，而凝血功能紊亂又會促進腫瘤進展[14-15]。因此，對血栓形成高危患者及早給予抗凝干預可延長患者生命。但在真實世界中，腫瘤患者的規范抗凝治療情況卻大不盡人意。我科抗凝專業臨床藥師回顧性調查分析了住院消化道腫瘤患者預防性抗凝治療的現狀，以探索臨床藥師在此類患者深靜脈血栓預防中應發揮的積極作用。結果發現在120例患者中，給予那曲肝素或利伐沙班進行預防性抗凝治療的僅有19例[16]。其中，在Caprini評分≥3分的45例高危腫瘤患者中，給予預防性抗凝治療的有17例；對于Khorana評分≥1分的41例中危腫瘤患者，均未給予預防性抗凝治療；在Padua評分≥4分的13例高危腫瘤患者中，給予預防性抗凝治療的僅1例。這些數據提示，我院消化道腫瘤患者的總體預防性抗凝治療比例較低，臨床藥師應加強對臨床科室腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥的宣教工作，提高臨床醫生預防性抗凝治療的意識，降低消化道腫瘤患者的靜脈血栓栓塞癥發生率并提高其生存率。

2 基于藥品不良反應監測的藥品安全性研究

藥品的安全使用是醫療活動中廣受關注的一個方面。隨著我院臨床藥師逐漸成為臨床診療團隊中不可替代的一員，臨床藥師在臨床用藥安全性評價和控制中也擔負著重要角色。臨床藥師較為熟悉藥品的性質，具備藥理學、藥代動力學等基礎知識，通過參與臨床診療工作，能針對患者個體差異與臨床醫生共同制定個體化的治療方案，提高藥物治療的安全性。

安全用藥是臨床藥學工作的核心。臨床藥師可利用真實世界數據，及早發現可疑的藥品不良反應信號和藥品不良反應高風險患者，并基于患者的既往史、現病史和相關臨床指南對患者的藥物治療方案進行評價，提供安全、有效的治療方案。我院為上海首家國家藥品不良反應監測哨點醫院。我科在完善中國醫院藥物警戒系統、實現藥品不良反應直報的基礎上，持續優化藥品不良反應上報流程，保證報告全過程的可追溯性，同時將傳統的藥品不良反應監測模式由“被動監測”轉為“主動監測”，及時向醫務人員預警，防范藥源性疾病的發生。近年來，我科臨床藥師陸續開展了一些藥品安全性研究。例如，通過收集我院2012年1月-2019年12月抗血小板藥物的藥品不良反應報告并進行帕累托圖分析，分析了導致發生藥品不良反應的主要藥品品種和主要累及器官/系統。結果顯示，導致發生藥品不良反應的主要藥品品種為阿司匹林和氯吡格雷，其中所有嚴重藥品不良反應均涉及阿司匹林；主要累及的器官/系統以血液系統和神經系統為主，其中血液系統不良反應中的出血以消化道為最常見部位[17]。該研究提示，使用抗血小板藥物治療時應全面考慮藥品的不良反應，重點關注不良反應發生率高的藥品和主要累及器官/系統，以便及時采取干預措施，保障患者用藥安全。

我科臨床藥師還利用美國FDA不良事件報告系統（FDA Adverse Event Reporting System, FAERS）數據庫對地舒單抗的肌肉骨骼毒性數據進行了挖掘，采用比例報告比和報告比值比對2010年6月-2022年3月FAERS接到的地舒單抗治療相關肌肉骨骼損傷報告予以分析，并對地舒單抗治療導致嚴重不良事件的危險因素作了邏輯回歸分析。結果提示，使用地舒單抗治療時應關注患者肌肉骨骼損傷風險，并重視其說明書中未提及的脊柱畸形、頜骨外生性骨疣、頜骨外露等新的藥品不良反應，男性、高齡、合并用藥品種多是地舒單抗治療導致嚴重不良事件的高風險因素[18]，臨床上應加強藥學監護。

3 藥物經濟學研究

在醫院，藥物經濟學研究的主要任務是評價不同藥物治療方案和各種臨床藥學服務的相對經濟效果。在臨床藥學服務的經濟效益方面，臨床藥師對藥物治療方案的干預、提供血藥濃度監測等藥學服務都有助于提高患者用藥的經濟性，從而減少患者藥費支出[19]。同時，臨床藥師應加強藥物經濟學研究，指導醫院盡可能使用臨床療效好、價格低的藥品，將其納入醫院的基本用藥目錄中，以使藥品費用的增長速度可控。

我科臨床藥師也開展了藥物經濟學研究。例如，比較3種GLP-1受體激動劑周效制劑司美格魯肽、度拉糖肽和艾塞那肽緩釋劑治療經二甲雙胍治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者的藥物經濟學價值，并探索了不經濟周效制劑的合理降價幅度，為藥品招標采購提供參考。研究結果表明，度拉糖肽是上述3種周效制劑中最具經濟性的藥品。在中國，當司美格魯肽和艾塞那肽緩釋劑分別降價57.67%和70.34%時才具有經濟性[20]。在司美格魯肽經過“國家談判”進入我國醫保藥品目錄后，我科臨床藥師又進行了一項比較司美格魯肽與度拉糖肽治療血糖控制不充分的2型糖尿病患者的長期成本效益研究。結果表明，司美格魯肽已成為較度拉糖肽更具經濟性的藥品[21]。臨床藥師開展藥物經濟學研究，對提高臨床藥學服務質量，藥品資源、醫療設備的優化配置，藥品招標采購都具有非常重要的現實意義，有利于充分利用現有的藥物資源，讓患者以最小的代價享受到最優的醫療服務，也有利于控制目前藥品費用增長過快的勢頭，減輕社會沉重的醫療負擔。

4 基于特色醫院制劑研發平臺的創新性研究

醫療機構制劑是指醫療機構根據本單位臨床需要，經所在地省級衛生行政部門審核同意、省級藥品監督管理部門批準，配制并自用的固定處方制劑，其能彌補市場上藥品品種不足的情況，滿足醫院在醫療、保健、科研等方面的需求，在日常醫療實踐中應用廣泛，呈現出自己獨特的特色和優勢。醫院制劑和制劑室在保障醫院臨床用藥，提高醫療質量、藥學科研水平，培養藥學人才，提高經濟和社會效益等方面都發揮著重要作用。我院共有40多種醫院制劑，其中中藥制劑20多種，它們在臨床上都獨具優勢，為醫院特色專科的發展提供了重要支撐。例如，我院皮膚科治療白癜風的醫院制劑益氣蝕白顆粒，其臨床療效突出，深受患者歡迎。不過，該制劑的作用機制不明、制備工藝簡單、質量標準比較低。對此，我科對該制劑進行了全方位的再研究，包括進一步優化制備工藝，進行系統的藥理學研究，建立有效的質控標準，為臨床安全、有效用藥提供了保障。

我科藥代動力學分析研究平臺也為醫院中藥制劑的研發提供了重要支撐。唐代《外臺秘要》記載的五味子湯現常用于治療特發性肺纖維化，五味子是該方劑中最重要的藥味之一。漢代《神農本草經》記載，五味子味酸澀，性溫潤，有補氣止咳之功效。明代《本草綱目》亦記載，五味子具有潤肺補腎之功效，常用于治療咳嗽和哮喘。然而，五味子治療肺纖維化有效的成分和藥理學機制尚不清楚。我科呼吸科臨床藥師通過血清藥物化學方法研究了大鼠血漿中五味子被吸收入血的成分和活性代謝產物及其抗肺纖維化作用機制。該研究結合網絡藥理學研究和體外、體內實驗，闡明了五味子醇甲治療肺纖維化的生物學機制[22]，為進一步了解五味子的生物活性成分和藥理學機制打下了基礎。

此外，我科藥師還聚焦我院特色醫院制劑復方蛇舌草顆粒和參杞網膜顆粒，開展了這兩個制劑的臨床前研究。在具有可靠療效和良好安全性的基礎上，醫院制劑經常會被進一步開發為新藥，這是新藥開發的一條便捷途徑，可大大縮短新藥研發周期。

5 基于國家藥品政策的藥事管理研究

為健全藥品價格形成機制，降低藥品費用負擔，遏制藥品總支出增長，國務院辦公廳于2019年1月發布了《國家組織藥品集中采購和使用試點方案》[23]，提出國家藥品集中帶量采購（以下簡稱集采）政策，從國家層面推進聯合招標采購。集采藥品若為仿制藥，需通過質量和療效一致性評價。藥品集采政策以帶量為核心，能促進仿制藥替代原研藥應用，實現藥品降價提質效應。

藥品臨床綜合評價是促進藥品回歸臨床價值的重要技術手段。在藥品集采工作常態化、制度化開展的背景下，積極組織開展集采藥品的臨床綜合評價工作至關重要[5]。綜合評價集采藥品在真實世界中的使用情況，明確集采藥品在臨床疾病診療中的應用效果，從而打消臨床和患者對集采藥品的顧慮，提高對集采藥品的認同度和接受度，是保障集采藥品科學、合理、安全使用的重要支撐。我院為上海市三級甲等綜合醫院，慢性病患者較多，降壓藥處方量較大。我科藥師利用醫院信息系統采集數據，以降壓藥為例，評價了國家藥品集采政策的實施情況與效果，分析了仿制藥對非中選原研藥的替代情況。結果表明，國家藥品集采政策的實施極大地促進了仿制藥替代原研藥的進程，藥品費用顯著降低，患者藥費負擔顯著減輕[24]。建議加強仿制藥替代原研藥和國家藥品集采政策的宣傳，擴大藥品集采范圍。

6 結語

綜上所述，在特色駐科閉環式藥學服務模式下，我科構建了基于臨床重點病種的轉化醫學研究平臺、基于處方/醫囑審核的合理用藥分析研究平臺、基于藥品不良反應監測的藥源性疾病研究平臺等7個藥品綜合評價和轉化研究平臺，且都已取得了一定的研究成果。近5年來，我科共獲批包括國家自然科學基金、“十一五”和“十二五”國家重大新藥創制專項、國家博士后科學基金、國家教育部博士點基金、上海市科委中藥現代化專項、上海市自然科學基金及其他市局級資助在內的科研課題30余項；獲得中國醫院協會醫院科技創新獎二等獎1項、上海市藥學科技獎三等獎1項；發表統計源期刊論文100余篇，SCI期刊論文60余篇；獲得中國發明專利7項；主編或副主編教材16部。今后，我科將繼續利用上述科研平臺，圍繞醫療衛生領域的重大問題，積極申報國家、市、局級各類科研項目，通過承擔各級科研項目，培養一支創新能力強、結構合理的藥學科研隊伍，并將研究成果轉化用于臨床藥學服務，為廣大患者的用藥安全、生命健康保駕護航。