基于CiteSpace的肺動脈高壓研究可視化分析

朱浚哲,李海濱,張 靜

(濟寧醫學院:1.臨床醫學院;2.精準醫學研究院;3.圖書館,山東 濟寧 272067)

肺動脈高壓(PH)是一類惡性進行性肺血管性疾病,主要病理性表現為小中肺動脈持續異常性收縮及重構,導致肺血管阻力和肺動脈壓力升高,并最終導致不同程度的右心功能衰竭[1]。目前,PH在我國臨床上較為多見,其具有發病年齡輕、病因復雜、臨床癥狀不典型和病死率高等特征。據統計,70%以上PH患者年齡介于20～40歲,其中女性發病率是男性的2倍以上,癥狀出現后75%的患者死于診斷后的5年內[2-3]。

近年來,新興的治療手段如靶向藥物治療、介入治療及肺移植手術等顯著提高了我國PH患者的5年生存率,由20%升高至50%以上[4]。盡管對PH的診斷和治療取得了很大進展,但是PH仍然是預后較差的致死性疾病。為全面了解和分析PH領域的研究現狀和最新進展,本文基于Web of Science數據庫內的文獻,利用CiteSpace V軟件對PH領域的相關文獻進行可視化分析,并繪制知識圖譜,直觀地展現該領域的研究現狀、熱點,以期為該領域的臨床工作者及科研人員提供參考。

1 資料與方法

1.1數據獲取 文獻數據來源于Wed of Science核心合集數據庫,檢索式為:TS=“pulmonary hypertension”,檢索時間設定為:2012年1月1日至2021年12月31日,文獻類型限定為Article,檢索語種選擇English。納入標準:與主題“肺動脈高壓”相關并公開發表的期刊文獻。排除標準:(1)會議論文、書籍章節、撤稿;(2)與“肺動脈高壓”主題不相關的文獻;(3)作者、標題、來源出版物等題錄信息不全的文獻。經去重后共納入12 774篇文獻。

1.2數據分析 參數設置:時間分區為2012-2021年,時間切片為“1”,節點類型分別選擇作者、機構、國家、關鍵詞,節點閾值均設置50,繪制知識圖譜。

2 結 果

2.1年發文量分析 對納入的文獻以時間為軸進行統計分析,以2017年為節點,2017年前發文量穩步增長,2017年發文量有所回落,2019-2021年迅速大幅增長,2021年達頂峰為1 568篇。見圖1。

圖1 2012-2021年PH研究的年發文量變化趨勢

2.2國家合作網絡分析 以“國家”為節點生成國家合作網絡圖譜,密度較高,由此可知該領域內國際合作關系緊密。發文量最多的為美國(4 866篇,占比38.09%),其次為中國(1 683篇,占比13.18%)。中心值最大的是意大利(0.19),其次是法國(0.16)和巴西(0.10)。

2.3機構合作網絡分析 以“機構”為節點生成機構合作網絡圖譜,發文量排名前3位的研究機構分別為匹茲堡大學(263篇)、科羅拉多大學(258篇)和梅奧診所(248篇)。加州大學圣地亞哥分校具有較高的中心值(0.14)。結果顯示,PH研究領域發文機構相對集中,機構間合作密切。

2.4作者合作網絡可視化 以“作者”為節點生成作者合作網絡圖譜,根據普賴斯定律,核心作者發文量最小值n=0.749× (Npmax為2012-2021年內發文數量最高的作者發文量)。本研究中高產作者為MARC HUMBERT,其發文量為168篇,由此可得出核心作者發文量最小值為10篇,經篩選可得出核心作者130人,發文總量3 489篇,占總發文量的27.31%(<50%)[5]。

2.5關鍵詞分析

2.5.1關鍵詞共現分析 表1列出了文獻中出現頻次排名前20的高頻關鍵詞,高頻關鍵詞“缺氧、心衰、動脈性高血壓” 主要涉及PH的發病機制,“生存、病死率、結局”主要涉及PH的預后。

表1 PH高頻關鍵詞及中心性統計

2.5.2關鍵詞聚類分析 關鍵詞聚類分析可以了解當前PH研究的熱點,關鍵詞被聚成9類,反映了PH研究的整體研究結構,其聚類信息見表2。聚類模塊值(Modularity Q)0.793 1>0.3,代表聚類結構顯著,平均輪廓值(Mean Silhouette)0.848 1>0.7表明聚類合理,說明研究主題集中,整體聚類效果較好[6]。

表2 關鍵詞聚類內容

2.5.3關鍵詞突現分析 突現詞分析通過計算關鍵詞頻次,將某段時間內頻次變化率高的詞從大量主題詞中檢測出來[7],從一定程度上可以反映該領域的發展趨勢,圖2列出突現分析得到的35個突現詞,說明2012-2015年該領域主要研究PH的靶向藥物治療;2016-2018年主要圍繞PH的發病機制及其各亞型的研究;2019年至今圍繞生物標志物在PH診斷和預后中的價值、肺纖維化相關PH的機制及治療,成為該領域的研究熱點。

圖2 PH突現詞圖譜

3 討 論

3.1研究現狀 通過年發文量和國家分析顯示,近10年來PH領域的發文量總體呈上升趨勢,2021年發文量達到頂峰為1 568篇,表明該領域受到全球科研界的高度關注,在未來有較大的探索和發展空間。美國和中國在該領域發文量最多,而意大利、法國和巴西與其他國家合作更緊密,我國應加強該領域研究的國際合作,提高研究質量與創新性。

從機構合作分析可以看出,機構間已形成密切聯系的網絡結構,加州大學圣地亞哥分校是具有較高影響力的核心機構,國內研究機構以中國醫學科學院、首都醫科大學為主,且彼此之間已形成一定規模的合作網絡,研究機構均以院校為主,院校與附屬醫院合作較少,建議院校科研人員與附屬醫院間多開展學術交流,加強科研合作,提高科研質量。

從作者合作分析來看,130位核心作者的發文總量(27.31%)遠小于總發文量的50%,說明該領域未形成穩定的核心作者群。以MARC HUMBERT教授為核心的研究團隊發文量最多,近年來該研究團隊主要研究囊性纖維化跨膜轉導調節因子(CFTR)在PH發病機制中的作用[8]、Kcnk3通道功能障礙在PH發展中的作用[9]等。

3.2研究熱點 結合高頻關鍵詞、關鍵詞聚類圖譜及突現詞分析,可將近10年來PH領域的研究熱點及趨勢歸納如下。

3.2.1肺動脈平滑肌細胞(PASMC)的增殖在PH發病機制中的研究 PH的發病機制至今尚未闡明,而對疾病的診斷和治療的關鍵便是對其發病機制的了解。近期研究發現PASMC的增殖在肺血管重構中起到關鍵作用,PASMC可根據局部環境的變化來改變自己的表型,以滿足其在生長發育、組織損傷和血管重構中組織需求的變化。在PH條件下,PASMC會從收縮表型轉換至增殖表型[10],從而導致肺血管重構,進而誘發PH。 近年來的研究表明在缺氧條件下,線粒體損傷釋放的線粒體DNA可激活cGAS-STING通路和上調TLR9-JNK通路促進PASMC的增殖[11-12],而小檗堿和槲皮素可能通過抑制MAPK1、NADPH氧化酶4(NOX4)和CYP1B1的表達來抑制缺氧誘導的PASMC過度增殖[13]。因此,對抑制PASMC增殖的研究將為PH治療提供新的診治思路。

3.2.2PH的早期診斷及預后 PH病理機制復雜,且發病率、病死率較高,多數患者初次診斷時病情進展已較為嚴重,故早期診斷、早期治療是改善預后的重要措施。右心導管檢查是PH診斷的“金標準”,但因其為侵入性操作,而不適用于疾病的篩查。無創影像學檢查如超聲心動圖在實際應用中的準確性也飽受其受聲窗限制,傳統計算公式準確性欠佳。近年來PH相關生物標志物檢測的發展,為PH的早期診斷和預后提供了新的策略。

DNA類相關生物標志物中的BMPR2基因是PH常見的遺傳因素,其表達降低可導致肺血管漸進性重塑,是該病發展的關鍵因素[14]。因此對該基因的檢測和篩查,是PH早期診斷和預后評估的重要方法。

腦鈉尿肽(BNP)和N末端腦鈉尿肽前體(NT-proBNP)是PH和其他心血管疾病公認的臨床生物標志物[15],它們水平的升高與右心負荷增加、心肌損傷有關,因此可作為反映右心功能和PH預后的標志物。BNP和NT-proBNP是目前唯一被列入指南的風險評估和預后評估指標的生物標志物,但其在評估PH合并左心功能不全或腎功能不全的患者中具有一定的局限性。

MicroRNA類生物標志物是近年來的研究熱點,研究者發現MicroRNA-150過度表達可以抑制缺氧導致的PASMC過度增殖和肺血管重構,且PH患者MicroRNA-150水平的降低與較差的預后有關[16]。國內學者發現MicroRNA-508-3p的下調通過誘導NR4A3激活MAPK/ERK激酶信號通路來促進PASMC的增殖和遷移,進而加快了PH的進展[17]。

3.2.3靶向藥物對動脈性PH的治療 由于PH的分類較多,各類型的發病機制和病理生理學不同,治療方法多樣,靶向藥物治療主要是臨床上針對動脈性PH常用的治療方案[18]。

目前,靶向藥物治療主要通過內皮素受體拮抗劑途徑,一氧化氮-環磷酸鳥苷(NO-cGMP)途徑及前列環素類似物和前列環素受體激動劑通路。3種通路主要通過拮抗血管收縮,擴張血管來實現治療目的,但該方法只能延長患者的生存周期,而不能根本逆轉病情。因此,未來針對動脈性PH的靶向治療將重點關注在改善和逆轉肺血管的重構上。近期研究發現,低表達的cacyBP/SIP通過PI3K/AKT信號通路可促進PASMC的表型轉換、增殖和遷移,而cacyBP/SIP表達的恢復可逆轉先天性心臟病合并動脈性PH的肺血管重構,這揭示了動脈性PH新的治療靶點[19]。

3.2.4新生兒持續性肺動脈高壓(PPHN)的病理機制及治療 小兒PH不同于成人PH,肺發育和遺傳條件是其發病的重要因素,兒童PH的發生大多在產前,早產、支氣管發育不良、肺發育不良和染色體異常等是其常見病因。目前兒童PH的主要類型是PPHN,其生理機制是肺血管阻力的持續升高和出生后持續的低氧血癥,常繼發于許多心肺相關的疾病,如先天性膈疝、胎糞吸入綜合征、先天性肺炎和相關的先天性心臟病[20-21]。

NO-cGMP途徑是目前研究最完善的PPHN作用機制,吸入性NO是唯一被批準用于治療PPHN的肺血管擴張劑。NO具有直接擴張血管作用,同時還能通過刺激PASMC,與sGC結合產生cGMP,間接使肺動脈血管擴張。除了吸入NO治療外,西地那非、前列腺素、米力農和波生坦等血管擴張劑均顯示出了對PPHN潛在的治療作用[22]。

3.2.5肺纖維化相關PH的機制及治療 在肺纖維化進展中,肺部瘢痕組織壓迫肺動脈,引起肺動脈血壓升高和肺血管阻力增加[23]。目前,肺纖維化詳細的疾病機制仍不清楚。據報道,曲前列環素(口-氣管途徑給藥)、重組人血管緊張素轉換酶-2、選擇性血管緊張素Ⅱ型受體激動劑化合物21和pan-PPAR激動劑Ⅳ A337等可能存在對肺纖維化相關PH和肺血管重塑的有效治療效果[24-27]。有研究者用雄性SD大鼠建立博來霉素誘導的肺纖維化和PH動物模型,發現BMP9/BMPR2/SMAD信號通路的早發和持續抑制可能誘發肺血管內皮損傷和肺血管重塑,對該信號通路的激活和加強可能對該型PH有治療作用[28]。

3.3研究局限性 雖然CiteSpace 軟件可以對大量文獻進行可視化分析,幫助研究者快速把握研究現狀及發展趨勢,并可大致地預測未來的發展方向。但是,本文也存在一定的局限性。首先,本文僅收集了Web of Science核心合集數據庫的數據,數據來源較單一;其次,在分析時,一些近期發布的高質量文章因發布時間較短,被引頻次較低而被忽視,導致文獻計量學分析結果并不完全與實際相符。因此,仍應結合近年研究文獻,綜合分析所得結果,使研究盡可能更加準確。綜上所述,近10年來PH有關領域研究熱度持續增高,PH的發病機制、早期診斷、靶向藥物治療PPHN的研究、肺纖維化相關PH的機制和治療成為該領域近年來的研究熱點。生物標志物在早期診斷中的運用及其與預后的關聯,逆轉肺血管重構的新型靶向藥物等有待進一步研究,是該領域未來重要的研究方向。