艾灸治療類風濕關節炎研究進展*

單帥,姚小強,周亞婕,鄭先麗,李鼎鵬

1.甘肅中醫藥大學,甘肅 蘭州 730000; 2.甘肅中醫藥大學附屬醫院,甘肅 蘭州 730000; 3.甘肅省皇甫謐針灸醫院,甘肅 蘭州 730000; 4.甘肅省第二人民醫院,甘肅 蘭州 730000

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種炎癥性免疫介導的疾病,為最常見的自身免疫性關節炎類型,可導致滑膜炎、軟骨破壞,甚至關節損傷等[1-2]。臨床上表現為關節疼痛、發紅、腫脹、畸形和運動受限等[3]。RA是造成中年勞動力流失的主要原因之一[4],根據流行病學報告,全球0.5%～1.0%的成年人口受到RA的影響,其中女性的發病率是男性的3倍,發病年齡多在40～50歲之間[5-6],且存在地域差異[7]。目前,尚無治療被證明可以逆轉RA患者關節結構損傷的進展,有效的關節疼痛控制和炎癥管理是治愈疾病的主要目標[8]。艾灸作為中醫傳統特色療法之一,在RA的治療中具有較好的抗感染、修復關節滑膜、保護骨及軟骨等作用[9]。本文就艾灸治療RA的研究概況進行概述,以期為今后的臨床治療和深層次、多領域研究提供相關參考。

1 艾灸治療RA的作用機制

艾灸療法具有雙向良性調節、簡便易行、效果顯著等特點[10]。艾灸治療RA在臨床實踐中已被廣泛使用,艾灸能降低RA的活動度,下調炎性相關因子,減輕關節疼痛,延緩軟骨破壞及骨侵蝕,增強抗風濕藥的免疫抑制作用,并且還能減輕抗風濕藥物的不良反應。

1.1 減輕炎癥反應艾灸通過上調抗炎因子水平,下調抑炎因子水平減輕炎癥反應[11]。高秀花等[12]研究發現,艾灸能降低RA模型兔血清白細胞介素(interleukin,IL)-17的含量,提升IL-10的含量,通過調節Th17/Treg平衡發揮抗感染效應。陳俊等[13]觀察發現,艾灸能下調RA家兔滑膜組織中Cathepsin-B mRNA的表達,降低活性氧(reactive oxygen species,ROS)熒光強度,從而抑制NLRP3的激活,改善RA炎癥反應和關節癥狀。朱艷等[14]研究表明,艾灸能夠調節腸道菌群結構,抑制結腸組織促炎性因子IL-1β、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、IL-6表達而改善大鼠關節炎癥狀;該團隊還發現,艾灸能夠抑制miR-155/TLR4/NF-κB信號通路活性,降低炎性因子釋放[15]。郝鋒等[16-17]通過艾灸組與香煙灸組比較研究發現,艾灸可以通過抑制炎性因子IL-23、IL-17水平,下調PI3K/Akt/mTOR信號通路活性,降低左后足跖容積和滑膜組織PI3K等蛋白表達水平,提高自噬水平,發揮修復RA滑膜細胞損傷的作用。艾灸通過抑制RA家兔關節滑膜液中協同分子可溶性程序性細胞死亡蛋白(soluble programed cell death protein,sPD)-1、sPD-L1的表達,增加mPD-1、mPD-L1分子含量,改善關節滑膜組織炎性反應[18-19]。

1.2 緩解疼痛疼痛是RA最主要的癥狀之一[20],給RA患者帶來了極大的痛苦。彭傳玉等[21]研究發現,艾灸RA大鼠腎俞、足三里能降低其背根神經節(dorsal root ganglia,DRG)中P物質(substance P,SP)、降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)的表達,抑制瞬時電位感受器香草醛受體1(transient receptor potential vanilloid type1,TRPV1)的激活,改善痛覺過敏,從而發揮鎮痛作用。白玉等[22]發現,艾灸RA家兔“腎俞”“足三里”兩穴,有調腎活血之效,可降低滑膜細胞中C反應蛋白(C-reactive proten,CRP)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、轉化生長因子(transforming growth factor,TGF)-β1等相關指標的表達,發揮抗感染、鎮痛等效果。李飛等[23]研究發現,艾灸可通過調控RA大鼠脊髓大麻素受體CB1、CB2的表達,抑制P38-MAPK信號通路,而對RA產生鎮痛作用。唐玉芝[24]研究表明,艾灸能增加血清中β-內啡肽(β-endorphin,β-EP)、強啡肽(dynorphin,Dyn)含量,阿片肽作為一種神經活性物質,在中樞神經系統和周圍系統內皆能產生鎮痛效應[25]。

1.3 骨保護作用骨和軟骨的破壞是RA的典型病理特征,阻止骨破壞,逆轉病程演變是RA治療的關鍵[26]。王燚等[27]發現,艾灸RA模型家兔的“腎俞”“足三里”穴可顯著降低家兔膝關節滑液中基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP) 的含量,改善RA滑膜細胞異常的分泌,實現其骨保護效應。代靜楊[28]通過臨床觀察研究發現,艾灸能降低RA患者血清基質金屬蛋白酶MMP-1、MMP-3和VEGF含量,緩解軟骨破壞,實現艾灸的骨保護作用。高梓珊等[29]研究發現,艾灸通過調控IL-17促炎因子,抑制RA大鼠血清中骨破壞因子RANKL的分泌,提高骨保護因子TGF-β含量,起到保護骨組織的作用。白玉等[22]通過實驗證明,艾灸RA家兔能下調其滑膜組織TGF-β1、VEGF等的表達,從而抑制關節滑膜血管新生和血管翳形成,緩解滑膜炎癥,保護軟骨組織。

1.4 對抗風濕藥物有增效減毒作用目前,臨床上抗風濕藥物治療RA存在停藥反復及損害肝腎功能等不良反應[30],艾灸作為物理療法在降低藥物不良反應和增強療效方面具有一定的優勢[31-32]。張敏等[33]在來氟米特基礎上配合艾灸治療肝腎虧虛型RA患者發現,艾灸加來氟米特組比單純使用來氟米特組有總效率高23.3%。周旻慶等[34]通過臨床觀察研究證明,艾灸能夠顯著加強氨甲蝶呤、來氟米特對RA患者的抗感染鎮痛和減輕滑膜炎性病變的作用。唐玉芝等[35]在常規西藥的基礎上加用艾灸,觀察艾灸對RA患者NIK/NF-κB/VEGF通路的影響及抗感染鎮痛作用機制發現,艾灸通過調控NIK/NF-κB/VEGF通路增強了常規西藥的抗感染與鎮痛作用。唐希文等[36]觀察常規西藥和西藥加艾灸治療寒濕痹阻型RA患者的療效,單純西藥組臨床痊愈率為15.91%,有效率為78.41%,艾灸加西藥組臨床痊愈率為23.86%,有效率為89.77%,并且艾灸加西藥組患者腹痛腹瀉、惡心嘔吐、畏寒乏力、過敏性皮疹、脫發、口腔潰瘍發生率明顯小于單純西藥組。

1.5 其他方面研究表明,RA的發生發展與下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal cortex axis,HPAA)功能失調有關[37],其關節功能受限程度與血漿皮質醇水平的高低有明顯聯系[38],而血漿皮質醇主要由腎上腺皮質分泌。腎上腺皮質功能失調致使皮質醇產生分泌異常,促進RA的演變[39]。HPAA功能減退與中醫“陽虛”概念相關[40]。RA患者中陽虛型中醫體質最為多見[41],艾灸可改善陽虛體質的HPAA功能[42]。

2 艾灸方法

艾灸為中醫外治法之一,施灸方式多樣[43],有研究者對艾灸干預RA的相關文獻進行梳理發現,RA的施灸方法主要以“溫針灸”“麥粒灸”“懸灸”及“長蛇灸”等為主[44]。蔡國偉等[45]觀察溫針灸對RA模型大鼠的影響,結果顯示,溫針灸能降低大鼠血清中炎性因子IL-1β、IL-6和IL-8的含量,抑制關節滑膜組織中NF-κB p 65蛋白表達,促進SIRT 1蛋白的表達,從而改善RA大鼠關節的炎性癥狀。任繼剛等[46]采用麥粒灸干預RA大鼠模型,研究發現,麥粒灸能調控滑膜組織膜型程序性細胞死亡配體1表達,激活PD-1/PD-L1信號通路,促進IL-10分泌,降低IFN-γ水平,發揮治療RA作用。李尊元等[47]比較懸灸與直接灸治療RA效果發現,雖然兩者均能調控血清促炎因子與抑炎因子水平,但懸灸在脾Treg、Th17細胞數量的調節上效果顯著優于直接灸。高潔等[48]臨床觀察發現,長蛇灸能緩解RA患者臨床癥狀,降低血清類風濕因子、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反應蛋白水平,提升機體免疫功能。

3 艾灸量

艾灸的治療效果與灸量有關,灸量包括灸材的多少、施灸時長、距離皮膚距離、艾條大小等因素[49],其中灸材的多少可通過增加施灸時長來體現。胡枝敏等[50]研究表明,艾灸治療RA的效果與刺激脊髓背根和背根神經節中的TRPV3密切相關,TRPV3是關鍵的溫度感受器,艾灸時間20 min以上能明顯促進該受體表達,促進滑膜細胞凋亡,減緩血管翳發生。吳心雨等[51]將RA模型大鼠分為艾灸20 min組、艾灸40 min組和艾灸60 min組,研究結果顯示,艾灸40 min組RA大鼠血清促炎因子IL-1β和TNF-α水平下降、足趾容積縮小、AI評分下降、滑膜病理改善情況優于20 min和60 min組。王洋等[52]研究不同艾灸距離對RA大鼠療效影響發現,艾灸距離直接影響艾灸療效,艾灸距離1 cm和2 cm抗感染效果優于3 cm,艾灸距離2 cm時抑制滑膜炎癥和滑膜增生方面效果最好。蔣志明等[53]研究不同直徑艾條對RA大鼠療效的影響發現,直徑0.9 cm、1.2 cm和1.8 cm的艾炷比直徑0.5 cm效果好。

4 施灸時間

《濟生方》云“病歷節,晝輕夜重,疼痛徹骨”,RA具有明顯晨起關節僵硬、麻木,活動后好轉的特征。研究發現,這種異常節律性的臨床癥狀與RA紊亂的生物鐘相關[54],持續的“晨僵”癥狀可能為晨起時糖皮質激素分泌不足所致[55],基于RA晝夜節律性,分別在不同時間段進行干預,能同時對癥狀及炎性因子產生影響[56-57]。分析RA發病特點可知,從癥狀上來看,辰時和酉時分別對應癥狀的高峰末期和前期;從機體免疫上看,辰時對應致炎因子分泌失調的終末期,酉時處于致炎因子活躍前期;于辰時干預屬對癥治療,酉時干預體現中醫“既病防變”思想,在這兩時間段進行干預,其療效可能優于其他時機[58-59]。吳曉等[60]分別在卯時(500-700)和酉時(1700-1900)對RA模型大鼠進行艾灸,結果表明,兩個時間點艾灸效果差異不明顯,但酉時更具有治療潛力。葛冉等[57]觀察發現,在酉時艾灸能提高RA患者治療有效率。余明芳等[59]研究發現,在辰時(700-900)和酉時(1700-1900)對RA大鼠的腎俞、足三里穴艾灸干預,關節滑膜中的細胞焦亡相關因子表達顯著下調,滑膜炎癥得以減輕。中醫認為,酉時氣血剛好流注腎經,此時艾灸驅邪扶正效果最好[61]。

5 艾灸穴位

“腎俞”“足三里”是艾灸實驗研究中的常用穴[62-64]。劉志丹等[65]研究發現,艾灸RA小鼠腎俞、足三里能調控Treg/Th17細胞平衡,從而減輕小鼠足趾腫脹,緩解滑膜炎癥。張慧等[66]研究證明,艾灸腎俞、足三里能下調RA大鼠踝關節組織中 TNF-α 等蛋白的表達,改善關節炎癥和軟骨破壞。彭傳玉等[67]研究表明,艾灸腎俞、足三里能調控鐵死亡相關因子的表達,促進谷胱甘肽的合成,減少活性氧的聚集,從而抑制關節局部炎性細胞因子的釋放發揮治療作用。也有學者對這種固有搭配提出質疑,范薇等[68]以腎俞、足三里穴為基礎,對照組加腎經太溪穴,實驗組加少陽經陽陵泉穴,兩組都給予同樣的艾灸治療,結果顯示,實驗組能更好地降低RA大鼠血清TNF-α、IL-6等含量并下調滑膜組織TNF-α mRNA表達,認為少陽膽經穴療效更好。崔亞穎[69]艾灸“相對穴”陽陵泉、陰陵泉與陽性對照組腎俞、足三里比較發現,“相對穴”能更好地提高大鼠痛閾、改善關節炎癥、減輕骨質破壞,其機制可能與艾灸動態調節肥大細胞脫顆粒,減少 TNF-α、緩激肽分泌有關,這種選穴理念認為,艾灸陰、陽陵泉能起到交通陰陽的作用,且穴位離膝關節近能使艾灸效果直達病所。此外,朱艷等[70]在來氟米特基礎上加用艾灸“強壯組穴”足三里、關元、陽陵泉治療RA患者發現,艾灸強壯穴加來氟米特組在降低患者血清ESR、超敏C反應蛋白、類風濕因子含量和改善患者病情等方面效果優于單純服用來氟米特。喬宇[71]研究發現,選取大椎至腎俞的通督灸能明顯改善RA患者關節腫脹癥狀。

6 結語

RA可歸屬于中醫學“痹證”“尪痹”“歷節”等范疇,病情遷延難愈,且進行性加重,屬于臨床難治性疾病[74]。艾灸療法是中醫傳統治療中的重要組成部分,其溫熱、溫通、溫補作用在治療痹證方面有著確切的療效[75]。

綜上,艾灸治療RA臨床效果顯著,不同層面的艾灸方式對RA均有一定效果。但依然存在以下不足之處:(1)目前艾灸治療RA的機制研究多為基于病理表現的作用機制研究,其發病機制尚無明確認知;(2)灸法、灸量、灸時是灸療滿意度的關鍵因素,三者缺乏統一的研究標準;(3)當前研究選穴方面配伍單一,未充分結合中醫整體觀念和辨證論治理論,是否適用于大多數人群,亟待進一步挖掘;(4)艾灸治療RA多為動物實驗研究,臨床觀察較少且樣本量小,缺少多中心、大樣本量的隨機對照研究,以致循證醫學證據不足。今后,應深入研究本病的具體發病機制,加強艾灸治療RA的實/試驗研究,結合中醫理論體系進一步發掘適用于RA人群的灸法、灸量、灸時及穴位配伍,形成較為統一的艾灸操作流程及量效標準,從而更好地為實驗和臨床研究服務。