中醫外治法治療紫杉類藥物所致周圍神經毒性研究進展

溫鈞涵,劉歆,譚松

1.山東中醫藥大學,山東 濟南 250011; 2.煙臺市中醫醫院,山東 煙臺 264001

紫杉類藥物是臨床常用的抗腫瘤藥物,在肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌等治療中發揮重要作用。但隨著用藥經驗的增多,研究者們逐漸發現這類藥物誘導的周圍神經毒性(chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)不僅降低了患者的生活質量和安全性,也影響著患者對常規治療方案的依從度,甚至導致部分患者抗拒用藥,中斷化療進程,影響疾病控制和生存獲益。目前,對神經毒性的研究雖已廣泛開展,但機制仍未明確,現代醫學尚無治療CIPN的特效藥物。近年來,中醫藥在防治CIPN上取得一定成效,尤其是中醫外治法不僅可以彌補口服湯劑加重胃腸道反應的不足,且具有安全廉驗的優勢。現將中醫外治法治療紫杉類所致周圍神經毒性的臨床研究歸納總結如下。

1 現代醫學對紫杉類藥物所致CIPN的認識

1.1 概述紫杉類藥物是最初從紅豆杉屬植物中分離出來的一類抗腫瘤藥物,通過干擾微管解聚和再聚合的正常循環,使癌細胞產生分裂障礙,從而導致細胞死亡[1]。紫杉類藥物包括紫杉醇、多西紫杉醇、紫杉醇脂質體和白蛋白結合型紫杉醇,此類藥物在乳腺癌、肺癌、卵巢癌等惡性腫瘤的治療中發揮重要作用,可顯著延長患者的生存期。疼痛性周圍神經病變是紫杉烷類藥物劑量限制最大的不良反應,其發生率從11%～87%不等,以紫杉醇引起的神經病變(paclitaxel chemotherapy induced peripheral neuropathy,PIPN)較有代表性,多西紫杉醇的癥狀強度較輕[2-4]。其中,急性神經病變在紫杉類藥物給藥過程中或給藥后可立即引起,即使急性癥狀在停藥后改善,慢性神經病變在停止治療后也會繼續存在甚至惡化,即出現所謂的“滑行現象”[5]。紫杉類所致CIPN具有劑量累積性,典型癥狀包括感覺過敏、感覺障礙、麻木、灼熱、射擊或電擊感等[6]。患者通常會出現手足部感覺異常和遲鈍,遇寒加重,對稱性的麻木、刺痛,呈“手套和長襪”節段狀分布,運動和自主神經受累較少見。

1.2 發病機制

1.2.1 微管動力學改變目前,紫杉烷類產生周圍神經毒性的發病機制尚未完全闡明。已知微管破裂是紫杉烷的主要作用機制,也是其具有抗癌活性的原因[7]。紫杉烷與微管內部結合,形成有絲分裂紡錘體[8],從而穩定微管并阻止解聚[9]。然而,微管結構紊亂會導致細胞器、營養物質和神經遞質通過軸突的轉運受損[10]。因此,微管功能的喪失會導致軸突變性或軸索病變,誘導CIPN產生[6]。

1.2.2 線粒體功能障礙和氧化應激動物模型表明,線粒體機制也參與了CIPN[11]。紫杉烷不僅可誘發線粒體形態學改變,如結構腫脹、空泡化等導致神經元細胞凋亡[12],并且能夠與線粒體β-微管蛋白結合,使線粒體通透性轉換孔開放,引起線粒體膜去極化和鈣外排增加,促進感覺神經元和脊髓中活性氧(reactive oxygen species,ROS)的增加,引起線粒體損傷[13-14]。由于手足的神經元軸突較長,且高度依賴于營養物質的運輸,易受到線粒體損傷的影響,故線粒體毒性也被認為是紫杉烷所致CIPN呈“手套和長襪狀”分布的原因[15-16]。此外,因外周感覺和運動神經元的結構特性使化療藥物易在此積累[17],這些藥物可直接通過形成DNA加合物或間接通過線粒體損傷電子傳遞鏈,引起神經元氧化應激[18],產生的氧化應激可通過微管斷裂或脫髓鞘導致神經損傷[19],進一步加劇神經病理性損害。

1.2.3 鈣穩態失衡鈣離子穩態是調控細胞內多種細胞反應的基礎,線粒體和內質網的完整性在鈣離子保持穩態過程中發揮重要作用。線粒體功能障礙和分泌的炎性介質可能會影響鈣信號通路,并促進神經元和神經膠質細胞的結構變化和功能改變。細胞內鈣離子濃度的增加可能會導致鈣蛋白酶活化,從而引起蛋白水解失控,直接引發軸突變性,影響神經元的軸突轉運[14,20]。紫杉類藥物主要是通過線粒體通透性轉換孔啟動并導致線粒體去極化,從而引起線粒體和內質網的鈣離子調劑紊亂[21-22],進一步導致神經元損傷。

另外,免疫反應調節[23]、脊髓神經炎癥[24]、離子通道活性改變與周圍神經興奮性的變化[7]等均參與CIPN的發生。

1.3 治療進展現代醫學治療紫杉類所致CIPN的方式有癥狀緩解、劑量調整、營養神經等,可用西醫治療藥物主要有如下幾種。

1.3.1 神經遞質受體抑制劑代表藥物為5-羥色胺(5-hydroxytryptamin,5-HT)和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑度洛西汀、文拉法辛。此類藥物主要是通過抑制5-HT和去甲腎上腺素的再攝取過程,提高其在神經元中的濃度,減少脊髓疼痛傳遞信號,發揮止痛作用[25-27]。度洛西汀是目前唯一被美國癌癥學會和美國臨床腫瘤學會推薦治療CIPN的藥物[28]。Smith等[29]在一項大規模的Ⅲ期RCT研究中證實,接受度洛西汀治療的患者神經病理性疼痛有所改善。

1.3.2 離子通道調節劑鈣鎂合劑是臨床常用的電解質平衡調節劑,被嘗試應用于CIPN的防治過程,主要包括普瑞巴林和加巴噴丁[30]。加巴噴丁是一種結構類似于神經遞質γ-氨基丁酸的抗驚厥藥,普瑞巴林是其較新的類似物[31]。但有臨床研究發現,二者對CIPN患者的周圍神經疼痛癥狀并無改善[32-33]。目前,離子通道調節劑在紫杉類CIPN治療中的有效性仍存爭議。

1.3.3 神經保護劑神經保護劑是一種保護易受損神經元,減輕或阻止疾病進展的神經調節劑,可減少神經元的死亡[7]。神經生長因子能促進中樞神經和周圍神經的生長、發育、分化、成熟和維持神經系統的正常功能,補充神經生長因子可能會消減患者的外周神經疼痛。乙酰-L-左旋肉堿對神經元有重要的保護作用,Bianchi等[34]的Ⅱ期臨床研究結果顯示,其對接受順鉑或紫杉醇治療后出現CIPN患者的運動和感覺神經病變癥狀有所改善。甲鈷胺是一種內源性的輔酶B12,具有營養并修復受損神經,抑制神經退變的作用。

1.3.4 抗氧化劑維生素E作為一種脂溶性維生素,被歸屬于抗氧化劑,可能會減少化療引起的神經病變[35],然而有學者研究發現,補充VE并不能降低CIPN的發病率及延緩發病時間[36-37]。谷氨酰胺是一種被認為具有神經保護作用的抗氧化劑[38],早期試驗表明,口服谷氨酰胺有助于減少與大劑量紫杉醇相關的周圍神經病變癥狀[39-40]。然而,其有效性及安全性在隨后的幾項臨床研究中并未得到證實,僅在嚴重程度上能稍有改善,仍需大樣本的隨機對照臨床試驗證明療效。

2 中醫學對CIPN的認識

2.1 病因病機歷代中醫典籍中并無與CIPN相關的病名和病因病機記載,但根據紫杉類藥物神經毒性的臨床表現,可將其歸屬于中醫學中“麻木”“痹癥”“痿證”等范疇。《類證治裁》言:“諸氣血凝滯,久而成痹”。《雜病源流犀燭》中記載“麻,氣虛是本,風痰是標;木,死血凝滯于內,而外挾風寒,陽氣虛敗,不能運動”。指出痹癥的成因與久病體虛,氣血不榮,復感外邪侵襲,經絡不通等有關。張仲景在《金匱要略》中描述血痹為:“夫尊榮者人,骨弱肌膚盛,重因疲勞汗出,臥不時動搖,加被微風,遂得之”。《諸病源候論》中記載:“血痹者,有體虛邪入于陰經故也。血為陰,邪入于血而為痹,故為血痹。”更接近CIPN的發病原因。中醫認為,紫杉類藥物屬熱毒之品,久用易傷及人體陽氣,耗損陰津,加之腫瘤患者本就正氣虧虛,終致氣陰不足,陰陽兩虛。陽虛機體失于溫煦,陰虛筋脈失于濡養,陰寒凝滯血脈,加之氣虛無力推動血行,血液運行不暢而成瘀血,四末失于氣血充養,導致肢體的麻木、不仁、疼痛。精血津液虧虛日久,肢體筋脈弛緩,軟弱無力,肌肉萎縮,發為“痿證”。毒、瘀、虛等病理因素貫穿周圍神經毒性發生發展的始末,基本病機不外乎本虛標實,即氣虛陰虛為本,邪毒瘀血阻滯為標。

2.2 治則治法李用粹認為,在痹癥的治療過程中應審脈辨證、分期辨治,同時注重邪氣特點與邪侵部位,對癥治療[41]。李堪印提出“辨病、辨位、辨證”三辨結合的診治原則,擅長在治療痹癥時發揮藤類藥物的優勢[42]。湯曉娟等[43]確立補虛、解毒兩大治則,并以補腎化瘀解毒為綱,分別以健脾補腎、調補肝腎、活血化瘀解毒、散寒通絡解毒、祛風除濕解毒為法應用于臨床。林華城等[44]提出了“從道而治,血行毒消”的治療之道,并法從“治毒不在毒而在血,治血可法治水”之理,將水之物象類比于CIPN的治療,概括了溫陽、益氣、養陰、活血為CIPN的四大重要治法。現在臨床上根據辨證施治的原則,多標本兼治,采取益氣養陰、活血化瘀、溫經通絡、補益脾腎的治療方法。

3 中醫外治法治療CIPN

3.1 中藥熏洗中藥熏洗是臨床常用的一種外治手段,通過熏蒸、浸泡等方式,將藥力及熱力滲透肌表到達穴位、經絡,發揮溫經通絡、調和陰陽的作用,使氣血得以流通,以此濡養四肢百骸,改善肢體末端微循環,修復神經損傷[45]。諸多學者采用溫陽散寒、活血化瘀的經典或中藥自擬方外洗治療,雖選用藥物不盡相同,卻有異曲同工之妙,多為補氣、活血、通絡的甘溫之品,其配伍應用可以有效減輕患者的痛苦,且無明顯不良反應。吳非澤[46]通過基礎研究發現,溫絡通散外用可有效緩解紫杉醇所致周圍神經毒性模型大鼠機械性痛覺敏感,且可有效抑制化療藥物所致CX3CL1在脊髓中的表達,為中藥方外用治療CIPN提供了理論依據。關潔珊等[47]對30例注射白蛋白結合型紫杉醇方案后出現神經毒性的患者給予中藥自擬方(川芎20 g,赤芍15 g,桂枝 10 g,丹參、威靈仙、徐長卿各30 g)泡洗治療。結果顯示,93.3%的患者肢端麻木疼痛有所緩解,CIPN分級下降,86.7%的患者卡氏評分較前增加,說明中藥泡洗能夠改善CIPN患者的健康狀況。錢一丹[48]將80例因使用紫杉醇出現Ⅰ級以上神經毒性的患者隨機分為兩組,對照組使用甲鈷胺治療,治療組在此基礎上加用中藥熏洗(雞血藤45 g,桂枝12 g,紅花6 g,川芎12 g,玫瑰花9 g,絡石藤、虎杖根、威靈仙各30 g)。結果顯示,治療組有效率高于對照組,且起效迅速。戴惠[49]同樣給予PIPN患者甲鈷胺片口服加中藥浸泡(艾葉、豨薟草、紅花、海風藤、川芎、威靈仙、雞血藤各10 g)治療發現,治療組有效率為93.3%,明顯優于對照組的33.3%,說明甲鈷胺聯合中藥熏洗效果優于使用甲鈷胺單藥。燕飛[50]、張可洵等[51]亦使用自制中藥方浸泡治療紫杉類誘導的CIPN患者,療效較好。

中藥熏洗不僅可以改善紫杉類藥物所致神經毒性反應,并且可以在化療前預防性給藥,起到減輕神經損傷,降低CIPN發生率的作用。張俊英等[52]觀察38例PIPN的患者,自第2化療周期起同步給予中藥煎洗方(艾葉15 g,川芎20 g,丹參、雞血藤、海風藤、紅花各30 g,疼痛重者加透骨草30 g)溫浴。所有患者完成6周期化療后,28例未出現神經毒性,僅2例出現Ⅱ度反應,繼續泡洗7天后,癥狀消失。林清等[53]觀察40例予紫杉醇脂質體方案治療的患者,每個化療周期前給予中藥復方沐足治療,結果顯示,發生的神經毒性局限于Ⅰ～Ⅱ級,且僅占7.5%,患者的化療耐受度及生活質量也得以提高。說明應用紫杉類方案化療時,為降低CIPN發生的嚴重程度,使腫瘤患者的基本生活質量得以保障,預防性給予中藥熏洗,可減輕紫杉烷導致的周圍神經毒性。

3.2 針刺治療針刺療法作為我國中醫體系中的一項主要內容,對經脈瘀滯,氣血運行不暢所致的麻木、疼痛具有良好的緩解作用。其主要是通過針刺腧穴緩和藥物毒性,疏通經絡,調和陰陽,通調臟腑功能,益氣養血,改善微循環,恢復正常的周圍神經功能。現代研究表明,針刺可以使受損神經元的能量代謝加快,抗氧化能力提高,其減輕疼痛的機制可能是通過刺激巨大纖維產生的信號來抑制來自細小纖維并發的疼痛信號[54]。臨床上常用單一針刺療法與電針治療,針刺多選取陽明經腧穴,取“治痿獨取陽明”之意,發揮其多氣多血的作用。郭軍等[55]選取36例PIPN患者,針刺雙側足三里、三陰交、陽陵泉、合谷、曲池。所有療程完成后結果顯示,治療有效率為100%,治愈率為89%,抗癌藥物引起的不良反應均得到一定程度的改善。Ogawa等[56]針刺治療6例紫杉醇/奧沙利鉑引起的CIPN患者,取穴中脘、天樞、關元、然谷,治療后發現,4例患者的疼痛癥狀顯著減輕,說明針刺見效快,能改善紫杉醇引起的癌性疼痛,是控制PIPN的有效方法。閆昱江等[57]以疏經通絡、活血逐瘀、扶正祛邪為治則,對經鉑類、長春新堿和紫杉醇化療后引起CIPN的患者選取曲池、合谷、足三里等穴針刺治療,西藥組給予B族維生素注射治療。結果顯示,針刺組有效率為83.33%,明顯高于西藥組的51.28%。許煒茹[58]研究發現,針刺治療PIPN的效果優于奧沙利鉑,且針刺治療PIPN有效的患者均為中、重度等級。Bao等[59]研究發現,針刺治療27名患者后,除1名未完成紫杉醇治療,其余均未發生Ⅲ級CIPN。在后續化療過程中,患者的CIPN癥狀保持穩定。由此可見,針刺治療耐受性好,且與Ⅲ級CIPN的低發生率和癥狀的穩定有關。但研究也指出,仍需有安慰劑的隨機對照試驗來確定其在緩解CIPN方面的有效性,預防研究應側重于CIPN高危患者和個體化干預。除單純針刺外,臨床也有使用電針治療者,鄧生明等[60]比較電針(取穴足三里、解溪、合谷、關元)配合艾箱灸治療與口服甲鈷胺片治療PIPN的療效,結果提示,二者配合能夠降低神經毒性的發生率及嚴重程度。

雖然臨床上針刺治療PIPN有一定療效,但也有部分研究結果不盡人意。如Heather等[25]研究紫杉醇治療乳腺癌患者引起的CIPN,電針組取穴手三里、陽陵泉、足三里、合谷、八風等,假電針組則將針分別置于兩前臂外側、兩內側髁的下邊緣,對比2組神經疼痛評分發現,電針組患者嚴重程度反而增加。目前針刺治療紫杉類藥物引起的神經毒性研究較少,且大部分臨床試驗病例數不充分,方法存在局限性與片面性,有偏倚風險,仍需探索更加可靠的方法來證明針刺在治療CIPN中的作用。

3.3 其他中藥溻漬療法屬中醫傳統的外治療法,該法以“內病外治,由表透里,活絡散寒,祛風通絡,活血止痛”為特點,通過濕敷的傳導作用,使藥物經肌腠毛竅入臟腑,直達病所,改善絡脈氣血運行,促使經絡暢通,發揮治療作用。在近期一項研究中,楊忠明等[61]觀察318例氣血兩虛型PIPN患者,治療組162例用芪歸六君顆粒沖服,同時選擇發生CIPN的部位給予消麻散溻漬治療;對照組156例給予甲鈷胺分散片口服。結果顯示,治療組有效率為74.07%優于對照組的28.85%,兩組治療后的中醫證候療效比較及生活質量評價,治療組亦優于對照組。李文等[62]研究發現,使用甲鈷胺片聯合蠟療法治療白蛋白結合型紫杉醇所致CIPN比甲鈷胺單藥治療的疼痛程度評分更低,且有效率及神經傳導速度均更高。由此可見,蠟療法聯合甲鈷胺治療PIPN反應療效顯著,能夠加快神經傳導速度,改善疼痛癥狀,且不良反應較少,安全性高。金穎[63]以經絡具有聯絡臟腑、運行氣血、濡養周身、溝通肢竅的作用為出發點,選取合谷、曲池、太溪、三陰交、足三里等穴位進行按摩發現,對紫杉醇聯合卡鉑化療誘導的CIPN嚴重程度分級沒有明顯的影響效果,但實驗組發生CIPN不適癥狀的起始時間延遲,且不適癥狀緩解的時間也較對照組提前,說明穴位按摩一定程度上可以改善患者手足麻木等癥狀。

4 討論

紫杉類藥物的神經毒性是限制其臨床應用的主要問題,且癥狀即使在停藥后,相關的神經病變仍可能繼續惡化和蔓延,降低患者的生活質量,給日常生活帶來困擾。現代醫學治療主要包括抗氧化劑、神經營養及抗抑郁藥物,雖然它們在一定程度上可緩解癥狀,但療效一般,且易復發,仍需尋找更加有效合理的干預手段。近幾年,對于中醫藥防治化療誘導的周圍神經毒性研究越來越廣泛,中藥口服和外用都顯現出較好的療效。因部分腫瘤患者化療引起的胃腸道反應會影響中藥的服用,故臨床上應重視中醫外治法的應用。在西藥單藥治療中,甲鈷胺應用較為廣泛,但療效有限,中藥熏洗以活血通絡、益氣溫經為主,可探討二者聯合應用的優化方案。針灸治療以單純針刺、電針為主,但規模較小,不夠深入,難以支撐臨床實踐。且針灸體系內容豐富,但在紫杉類CIPN研究中應用較為單一。《靈樞·刺節真邪》中說:“脈中之血,凝而留止,弗之火調,弗能取之”,火調即指艾灸。艾灸具有局部刺激作用,并且能夠溫經散寒,行氣通絡,促進人體氣血運行,臨床上可以增加對針刺與艾灸聯合使用的觀察,為CIPN的有效外治方案提供更多選擇。目前研究存在的問題是,紫杉烷的神經毒性臨床常見,而研究多圍繞奧沙利鉑引起的周圍神經毒性進行,紫杉類藥物仍缺乏基礎研究和臨床試驗。無論是中藥熏洗還是針灸治療,都缺乏大資料研究作為支撐點,且中藥作用于周圍神經毒性的具體機理和靶點仍需深入探索。今后,應開展大樣本的隨機、對照、雙盲實驗,為紫杉類藥物神經毒性的防治提供切實可行的方案,發揮中醫外治法的傳統特色。