艾司氯胺酮在臨床麻醉中的應用進展

張辰喜 王鵬飛 潘欣 劉紫儀 張勇

濱州醫學院附屬醫院麻醉科，濱州 256600

氯胺酮［1］自20 世紀60 年代初開始用于臨床，是目前臨床上靜脈全身麻醉藥中唯一具有較強鎮痛作用的藥物，對于一些短小手術，特別是小兒手術如燒傷換藥、外傷縫合、膿腫切開等，單純應用氯胺酮麻醉即可滿足手術需求；當它作為硬膜外阻滯、神經阻滯的輔助用藥時，可彌補鎮痛效果不佳所致的患兒煩躁、不配合等，傳統的疝高位結扎就是其典型代表；對于一些較大的手術，在全身麻醉時與鎮靜藥物及肌松藥復合應用也是一重要方法，可減輕插管反應、穩定術中血流動力學。但氯胺酮使用后可能產生的不良反應如幻覺、噩夢等精神癥狀限制了其廣泛應用。目前，臨床用的氯胺酮針劑是一種消旋混合物，由兩種旋光異構體——左氯胺酮［R（-）-ketamine］和右氯胺酮［s（+）-ketamine］按1∶1 混合而成，在藥效方面右氯胺酮的藥效是氯胺酮的2 倍、左氯胺酮的4 倍，且具有較少的不良反應。右氯胺酮為氯胺酮的右旋體，即艾司氯胺酮［1］，與左氯胺酮的藥理機制基本類似，且對作用位點的親和力和作用效力更高即效價更高，不良反應發生率更低，蘇醒更快且更舒適，值得進一步推廣及使用。下面對艾司氯胺酮的使用方向、使用劑量及使用優勢等作出相關介紹。

門診檢查

1.無痛胃腸鏡

近年來，胃鏡廣泛用于消化道疾病的診斷和治療，但胃鏡操作是一種侵入及有創性檢查，會出現檢查中惡心、嘔吐及檢查后咽喉部不適等［2］，且當患者配合度差合并肝硬化靜脈曲張、消化道潰瘍等疾病時，會損傷消化道黏膜，引發消化道出血等并發癥，嚴重影響患者生命安全。因此，越來越多的患者選擇無痛胃鏡檢查，可消除患者恐懼、減低患者不適，從而提高操作的安全性及疾病的檢出率。傳統的麻醉方法丙泊酚+阿片類藥物如芬太尼等雖然有起效快、作用時間短、蘇醒快的特點，但丙泊酚引起的注射痛、二者聯合造成的血流動力學波動和呼吸抑制等缺點也不能忽略［3］。艾司氯胺酮作為氯胺酮的右旋體，具有更強的麻醉鎮痛作用，且對呼吸、循環抑制作用小，臨床上丙泊酚+艾司氯胺酮的組合開始應用。任儒國等［2］提到，在胃鏡檢查中觀察組（艾司氯胺酮+丙泊酚）相較于對照組（芬太尼+丙泊酚），麻醉后的平均動脈壓（MAP）、心率（HR）未見顯著降低，即血流動力學更穩定；清醒時間、睜眼時間、離院時間顯著縮短；術后視覺模擬評分法（VAS）評分顯著降低，鎮痛效果更好；C 反應蛋白（CRP）、白細胞介素（IL）-6 炎癥指標顯著下降，應激激素皮質醇（Cor）指標也低于對照組，即降低了胃鏡操作引起的應激反應和炎癥指標；惡心嘔吐、嗆咳、低血壓、呼吸抑制發生率等不良反應發生率也明顯低于對照組。我們可以得出結論：行無痛胃鏡檢查的患者，選擇艾司氯胺酮+丙泊酚的麻醉方案，可提供滿意的鎮靜、鎮痛效果及穩定的生命體征。針對可能存在的精神癥狀，如幻覺、噩夢及術后認知功能障礙等，李萍等［4］通過Brice 問卷和改良Likert 夢境評分量表對患者的夢境進行定性（正性、中性、負性）發現，添加0.5 mg/kg 艾司氯胺酮的實驗組正性夢境發生率高于添加1 μg/kg 芬太尼的對照組，術后情緒評分等級達優及最佳的人數也多于對照組，認為艾司氯胺酮復合丙泊酚鎮靜、鎮痛能使無痛腸鏡檢查患者產生更佳的情緒狀態。陳盛嵐等［5］則通過簡易精神狀態檢查量表（MMSE）對術后認知功能障礙進行評價，結果顯示添加艾司氯胺酮的觀察組術后1 h、6 h、12 h 的MMSE 評分均高于對照組，證明艾司氯胺酮對降低術后認知功能障礙的發生率有一定幫助。在艾司氯胺酮的具體使用劑量上，上述幾組與Zhan等［6］、Xu等［7］的研究均為亞麻醉劑量（0.2～0.5 mg/kg），得知行無痛胃腸鏡檢查的患者，選擇丙泊酚+亞麻醉劑量艾司氯胺酮的麻醉方案，可以實現穩定血流動力學、降低丙泊酚使用量、減少各類不良事件發生，并提供滿意的鎮靜鎮痛效果，提示我們可以在無痛胃腸鏡的麻醉誘導時應用亞麻醉劑量的艾司氯胺酮。

2.無痛人工流產

人工流產是避孕失敗的補救方法，主要包括手術流產和藥物流產，無痛人工流產兼具手術流產效果確切及患者舒適的優點［8］，已成為現代終止妊娠的主要手段。據統計，行人工流產的患者，半數以上術前存在焦慮、抑郁。艾司氯胺酮因鎮靜與鎮痛作用確切、代謝蘇醒快，特別適用于門診短小手術，且在國外艾司氯胺酮已用來治療成人抑郁，具有一舉多得的作用。程英莉等［9］提到了較小劑量（0.25 mg/kg）艾司氯胺酮復合丙泊酚在早期人工流產中具有較好的麻醉誘導效果，能夠有效鎮痛鎮靜，降低術中丙泊酚用量，對呼吸系統影響較小，術后蘇醒較快，提高了患者及醫護人員滿意度。艾司氯胺酮除了能提供更穩定的鎮靜、鎮痛，在抗抑郁及提高患者恢復質量方面的作用也被高長勝等［8］證實，其研究中的兩組患者：觀察組給予靜脈注射艾司氯胺酮0.25 mg/kg，對照組給予舒芬太尼0.1 μg/kg，比較兩組患者的情緒狀態，定義抑郁自評量表（SDS）評分≥53 分為抑郁，兩組術后3 d采用恢復質量評分量表（QoR-40量表）評價整體恢復質量。觀察組術前1 d和術后3 d的SDS 評分分別為（54.4±8.1）、（46.6±4.7）分，對照組分別為（52.7±8.4）、（50.4±4.3）分；與術前1 d比較，兩組術后3 d的SDS評分均降低，且觀察組降低更明顯。觀察組術前1 d和術后3 d分別存在抑郁42 例（52.5%）、10 例（12.5%），對照組分別有35 例（44.3%）、23 例（29.1%）；與術前1 d 比較，兩組術后3 d 抑郁發生率均降低，且觀察組降低更顯著。且艾司氯胺酮組QoR-40 量表總分顯著高于舒芬太尼組，提示我們行無痛人工流產的患者選擇艾司氯胺酮較舒芬太尼麻醉效果更好，且能有效緩解患者短期術后抑郁，提高患者恢復質量。此外，在降低患者體動反應方面，Chen 等［10］認為艾司氯胺酮也有幫助，EM 組（0.25 mg/kg艾司氯胺酮）和EH 組（0.30 mg/kg艾司氯胺酮）患者的體動反應發生率（9.1%、4.5%）明顯低于F組（1 μg/kg 芬太尼）和EL 組（0.20 mg/kg 艾司氯胺酮）患者（26.7%、15.6%），故認為至少使用0.25 mg/kg 艾司氯胺酮可有效降低體動反應的發生率。據此，我們提倡無痛人工流產手術中應用艾司氯胺酮，在提供更有效的鎮靜鎮痛的同時，兼顧了抗抑郁、促進患者恢復及減少體動反應發生的優點。

3.無痛支氣管鏡

纖維支氣管鏡檢查通常用于呼吸道異物取出［11］以及感染性疾病、間質性疾病、占位性疾病等呼吸系統疾病等的診斷及治療。但這種侵入性操作可引發患者惡心、嗆咳，甚至引發喉痙攣、支氣管痙攣等嚴重并發癥，影響到患者生命安全。在以往，該檢查一般在表面麻醉下進行，往往難以抑制上述不良反應的發生。近年來，無痛纖維支氣管鏡也開始運用于臨床，所應用的麻醉方法類似于無痛胃腸鏡，因此，也存在與其類似的不良反應，艾司氯胺酮在無痛胃鏡中的應用給了人啟發。郭玲玲等［11］通過研究不同時刻的MAP、HR、脈搏血氧飽和度（SpO2）及術后恢復質量發現，相較于芬太尼，應用艾司氯胺酮的患者術后1 d 的QoR-40 評分更高，術中不同時刻血流動力學指標未見顯著下降，認為行無痛纖維支氣管鏡檢查的患者，麻醉選擇艾司氯胺酮，患者血流動力學指標更穩定，術后早期恢復質量顯著提高，且各類不良事件發生率更低。

4.宮腔鏡

宮腔鏡因直視宮內病變、方便病理學采樣等優勢廣泛應用于現代婦科疾病的診斷及治療，但術中牽拉擴張宮頸及宮腔內診刮等操作，患者會存在中等及以上程度的疼痛。目前，行宮腔鏡檢查的患者，麻醉藥物一般選擇丙泊酚+阿片類藥物，這種麻醉方式雖能提供滿意的鎮靜鎮痛效果，但存在明顯的呼吸、循環抑制，會造成低血壓、低氧血癥等不良事件的發生，因此，麻醉方案的優化就顯得十分重要［12］。氯胺酮鎮痛作用較強，且對呼吸、循環的抑制作用較輕，將其替代阿片類藥物應用于臨床成為一新的選擇。王珊和張愛榮［12］在宮腔鏡手術中比較艾司氯胺酮與舒芬太尼，艾司氯胺酮組（誘導劑量0.5 mg/kg）較舒芬太尼組（誘導劑量0.10～0.15 μg/kg）低血壓、心動過緩、SpO2＜90%發生率顯著降低，艾司氯胺酮組丙泊酚用量、丙泊酚補救例數占比、蘇醒時間依次為（310.0±30.0）mg、33%、（6.0±3.0）min，舒芬太尼組依次為（220.0±40.0）mg、7%、（5.0±2.0）min，經統計分析艾司氯胺酮組丙泊酚使用量明顯減少，丙泊酚補救率顯著降低，兩組蘇醒時間無明顯差異，且兩組術后24 h內均未發生明顯的惡心、嘔吐、頭暈、躁動等不良反應。可以得出結論：行宮腔鏡檢查的患者，選擇艾司氯胺酮+丙泊酚的麻醉方案，術中可提供滿意的鎮靜、鎮痛效果，且對患者呼吸、循環的抑制作用明顯降低，不延長蘇醒時間，不增加不良反應。在王哲等［13］的一篇研究中，得出與王珊和張愛榮［12］一致的結論，并發現應用艾司氯胺酮組（誘導劑量0.2 mg/kg）的體動反應發生率為10.00%，顯著低于舒芬太尼組（誘導劑量0.15 μg/kg）的36.67%，即艾司氯胺酮的使用顯著降低了宮腔鏡手術中的體動反應發生率。在艾司氯胺酮減輕宮腔鏡手術疼痛的最佳劑量上，現缺乏大樣本臨床試驗的結論，但Tan 等［14］通過Dixon 的上下方法確定在宮腔鏡手術中，艾司氯胺酮減輕丙泊酚注射疼痛的最低有效劑量為0.2 mg/kg。因此，我們推薦宮腔鏡麻醉中應用至少超過0.2 mg/kg 劑量的艾司氯胺酮，在滿足鎮靜鎮痛需求同時兼顧血流動力學穩定，減輕丙泊酚注射痛并能有效降低體動反應發生率。

術后鎮痛

良好的術后鎮痛作為加速康復外科（ERAS）的重要環節，在加快患者術后康復、提高患者生活質量等方面起著至關重要的作用，目前，臨床上常見的術后鎮痛手段為患者自控靜脈鎮痛（PCIA）。阿片類藥物是臨床上常用的強效鎮痛藥，因起效快、鎮痛作用強等優勢［15］，廣泛應用于患者術后鎮痛中，但此類藥物的鎮痛效果呈劑量依賴性，隨著劑量的增加，各種惡心、嘔吐等不良反應的發生率也相應增高。氯胺酮作用位點不同于阿片類藥物，鎮痛機制為非競爭性N-甲基-D-天（門）冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，鎮痛鎮靜效果同樣確切。且艾司氯胺酮作為氯胺酮的右旋體，效價更強、不良反應更少，與阿片類藥物的結合成為PCIA 用藥的新選擇。

1.產科

良好的術后鎮痛對行剖宮產術后的產婦十分必要，長期的術后疼痛會延長產婦的臥床時間，進而可能造成肺部炎癥、排氣排便時間延遲和肺栓塞等不良事件的發生，還會干擾乳汁分泌，影響產后開奶的正常進行，長期處于慢性疼痛的產婦甚至可能出現產后抑郁，嚴重影響產后恢復。何睿等［16］通過觀察兩組（觀察組：艾司氯胺酮45 mg+舒芬太尼50 μg+阿扎司瓊10 mg，對照組：舒芬太尼100 μg+阿扎司瓊10 mg）術中血流動力學指標、靜息和運動下鎮痛評分［數字疼痛分級法（NRS）評分］、產后抑郁［愛丁堡產后抑郁量表（EPDS）評分］、不良反應、睡眠質量［匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分］、產后焦慮［廣泛性焦慮障礙（GAD）-7 評分］和恢復質量（Qor-15 評分）等情況。結果發現，兩組靜息和運動下鎮痛評分（NRS）均呈現先升高后降低趨勢，觀察組在2、6、12、24、48 h 時評分均顯著低于對照組；兩組產婦產后EPDS評分逐漸降低，術后1 d時兩組EPDS評分無顯著差異，其他時間點觀察組均低于對照組；兩組產婦在頭暈、嗜睡、惡心嘔吐和瘙癢等不良反應發生率上無明顯差異；與對照組相比，觀察組術后1 周PSQI 評分、QoR-15 評分更高，GAD-7評分更低。可以得出結論：術后鎮痛中，艾司氯胺酮的加入能更有效地減輕肥胖產婦的術后疼痛、緩解產后抑郁、促進產后恢復，且具有更高的安全性。而Wang 等［17］研究在PCIA 中應用亞麻醉劑量的艾司氯胺酮，其機制可能與延緩痛覺過敏與阿片類藥物耐受相關，并對不同劑量艾氯胺酮的2個組進行亞組分析：低劑量組（0.2 mg/kg）和高劑量組（0.5 mg/kg）在大多數納入的結局中沒有顯著差異。考慮到潛在的不良事件，低劑量艾氯胺酮可能更適合接受剖宮產的孕婦。針對艾司氯胺酮是否影響乳汁分泌及延緩產婦開奶，林貴文等［18］研究得出艾司氯胺酮促進泌乳功能且安全性高的結論，幫助我們解除了使用時的顧慮。據此，我們推薦在產科麻醉術后鎮痛中復合使用艾司氯胺酮，可有效減輕術后疼痛，緩解產后抑郁及促進泌乳功能，但在艾司氯胺酮的最佳使用劑量上可能存在爭議，特別是亞麻醉劑量與麻醉劑量之間的比較，期待更多臨床試驗為我們提供指導。

2.胸科

胸腔鏡手術因創傷小、出血少、恢復快，已開始逐步代替傳統開胸手術，但患者術后仍存在內臟痛及切口痛等中度程度及以上的疼痛。如果疼痛控制效果不佳，會延長臥床時間，造成術后肺不張、肺部感染及其他并發癥的風險，小部分急性疼痛控制不佳的患者甚至會發展為長期慢性疼痛。在韓春馨等［15］的研究中，舒芬太尼（1 μg/kg）復合低劑量艾司氯胺酮（1 mg/kg）用于胸腔鏡PCIA 效果確切，可減少術后舒芬太尼用量，降低不良反應的發生率，有利于患者恢復。關于PCIA 中艾司氯胺酮的具體使用劑量，蘇洋等［19］通過觀察術后不同時刻靜息及運動VAS 評分和Ramsay 鎮靜評分，焦慮自評量表（SAS）、SDS評分，記錄患者補救鎮痛次數、術后48 h內鎮痛泵有效按壓次數、無效按壓次數及不良反應發生情況，得出結論：行胸腔鏡肺癌根治術的患者，術后鎮痛中應用艾司氯胺酮（1.2 mg/kg）復合舒芬太尼（1 μg/kg），具有良好的鎮痛效果，并能有效降低患者術后抑郁及焦慮，不增加各類不良事件的發生，這與韓春馨等［15］的使用劑量大致相同。艾司氯胺酮除在術后鎮痛中使用，在術中應用也有良好的效果，袁靜靜等［20］通過將患者分為對照組（生理鹽水）、0.125 mg·kg-1·h-1艾司氯胺酮連續滴注組、0.250 mg·kg-1·h-1艾司氯胺酮連續滴注組3 組，其主要結局指標為3 組在術后24、48 h內氫嗎啡酮的總消耗量，次要結局指標為3組拔管時間、麻醉后護理病房（PACU）住院時間、首次喂養時間以及術后3 h內不良反應的發生率。得出結論：以0.250 mg·kg-1·h-1的速率連續靜脈滴注艾司氯胺酮可以顯著減少術后阿片類藥物的消耗并改善患者的預后。因此，我們推薦圍手術期艾司氯胺酮的應用，可提供良好的鎮痛效果，緩解患者焦慮、抑郁情緒，并減少各類不良反應的發生。

復合麻醉與聯合麻醉

1.艾司氯胺酮靜脈復合麻醉

氣管插管是全身麻醉過程中的重要環節，插管即刻往往會出現強的應激反應，如血壓劇烈升高、HR 異常增快，因此，麻醉誘導時通常選擇丙泊酚+阿片類藥物，但這又可能引起患者呼吸、循環系統的顯著抑制。此時選擇艾司氯胺酮，其擬交感活性可對抗丙泊酚的循環抑制作用，實現了麻醉誘導時的血流動力學穩定。楊茜芳等［21］通過研究得出，艾司氯胺酮（0.5 mg/kg）可以安全有效地用于腹腔鏡下結直腸癌根治手術全身麻醉的誘導。除在普外科手術中的應用，在骨科手術中也有良好的效果，Li等［22］將小劑量（0.2 mg/kg）艾司氯胺酮用于老年患者膝關節置換術的麻醉誘導，能更好地保持血流動力學的穩定性，對術后早期恢復的質量無明顯不利影響。除在血流動力學及術后恢復方面的優勢，艾司氯胺酮還可顯著降低應激及炎癥反應的發生，Tu 等［23］通過研究兩組（丙泊酚+芬太尼、丙泊酚+艾司氯胺酮）不同時刻腎上腺素、去甲腎上腺素、內皮素、CRP、白細胞和降鈣素原等炎癥指標及蒙特利爾認知評估量表（MoCA）等認知功能的指標，得出結論：麻醉誘導時選擇丙泊酚+艾司氯胺酮，安全性和可靠性更高，生命體征更平穩，手術應激及炎癥反應更輕，蘇醒時間更短，術后認知功能恢復更快，引起的不良反應也更輕。且上文宮腔鏡中Tan 等［14］提到至少大于0.2 mg/kg的艾司氯胺酮會減輕丙泊酚注射痛及體動反應發生，綜合上述優勢，我們推薦靜脈麻醉中復合艾司氯胺酮，可以起到一舉多得的作用。

2.艾司氯胺酮與神經阻滯的聯合應用

小兒上肢骨折手術的麻醉通常選擇氣管插管或者喉罩全身麻醉，但有惡心、嗆咳，術后咽痛、喉痙攣等不良事件發生的可能。超聲引導下的臂叢神經阻滯可有效規避這些并發癥的發生，但患兒對麻醉操作和外科手術有強烈的恐懼，圍手術期通常需要聯合鎮靜鎮痛藥物預防患兒體動反應的發生。Wang 和Pu［24］研究OG 組（艾司氯胺酮聯合超聲引導神經阻滯）與CG組（超聲引導神經阻滯聯合全身麻醉）不同時刻炎癥指標水平、術中血流動力學指標、術前術后認知功能、神經阻滯和麻醉成功率及術后并發癥發現，麻醉后10 min和20 min，CG 組的MAP 和HR 均高于OG 組，然而呼吸頻率（RR）和SpO2無明顯差異。麻醉后30 min，兩組HR 和MAP比較差異均無統計學意義，血清去甲腎上腺素、腎上腺素和腎素術前差異均無統計學意義，術后CG 組高于OG 組。OG組神經阻滯和麻醉成功率分別為91.67%和85.00%，高于CG 組的88.33% 和83.33%。OG 組的并發癥發生率為8.33%，顯著低于CG 組的20.00%。綜合來說，在下肢骨折患兒中，艾司氯胺酮聯合超聲引導下神經阻滯麻醉優于超聲引導下神經阻滯聯合全身麻醉。袁婉秋等［25］也提到，就鎮靜效果而言，艾司氯胺酮聯合臂叢麻醉與喉罩全身麻醉大致相同，兩種麻醉方式安全性均較高，喉罩全身麻醉的患兒術中血流動力學更穩定，聯合使用艾司氯胺酮的患兒手術時間有縮短，應用價值可靠。且在患兒合并上呼吸道感染、哮喘等高危因素時，避免了氣管插管、喉罩置入等刺激造成支氣管痙攣等嚴重并發癥，艾司氯胺酮聯合神經阻滯為我們提供了新選擇。

趨勢與展望

本文從艾司氯胺酮用于門診檢查、術后鎮痛、麻醉誘導及復合神經阻滯等方面對艾司氯胺酮展開了論述，對于麻醉科外治療難治性抑郁［26］、神經元保護［27］、抗癲癇［28］等方面的用法并未展開論述，此外對艾司氯胺酮的不良反應如頭暈、惡心［29］、注意力不集中以及疲勞、認知能力下降［30］及譫妄［31］，反復接觸是否造成神經發育破壞，一過性的血流動力學波動的危害等并未納入討論，雖然艾司氯胺酮已在國外上市多年，但在國內使用仍存在疑問和顧慮。隨著與艾司氯胺酮相關的臨床試驗增加，對其研究更加深入，相信艾司氯胺酮也會更廣泛、更安全地在麻醉科應用。