OCT及OCTA觀察垂體腺瘤患者黃斑區視網膜結構和微循環的改變

廖智輝,楊 辛,蘆凱倫,戴彤彤,龐燕華

0引言

垂體腺瘤(pituitary adenoma,PA)是顱內最常見的良性腫瘤之一,也是引起視覺通路受壓的一種常見的神經眼科疾病,典型癥狀是特定區域的視力和視野缺損[1]。視野檢查對PA有重要的定位診斷意義[2],但視野檢查具有滯后性,敏感度較差且主觀性強。因此,需進一步探究對PA患者視覺功能損傷更靈敏和客觀的評估方法。視交叉受壓導致視網膜神經纖維層(retinal nerve fiber layer,RNFL)逆行變性,已有大量研究利用光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)證實了PA患者視網膜微觀結構的損傷,并發現神經受壓還可引起神經周圍微血管異常,對神經調節起重要作用。光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography,OCTA)是一種高速、定量、無創的眼底血管成像技術,可在數秒內生成各層血管圖像,具有連續顯示能力,可以評估黃斑和視神經的血管組織[3-4],客觀量化視網膜微循環狀態。目前,關于垂體瘤壓迫視交叉對視網膜微循環改變的研究較少。本研究應用OCT及OCTA觀察PA患者黃斑區視網膜結構和微循環的變化,探討微循環改變與視覺功能及結構之間的相關性,為有效評估PA患者視功能的損傷提供新的思路。

1對象和方法

1.1對象橫斷面研究。納入2021-09/2023-03在廣東醫科大學附屬醫院神經外科住院的經磁共振掃描檢查和術后病理檢查確診為PA的患者40例作為PA組,其中男18例,女22例,平均年齡52.28±14.96歲,包括4例促腎上腺皮質腺瘤,14例促性腺激素腺瘤,2例泌乳激素細胞瘤,1例生長激素細胞瘤,2例混合性生長激素細胞和泌乳素細胞腫瘤,17例非分泌性腺瘤。納入標準:(1)通過影像學磁共振成像檢查證實為垂體瘤,且瘤體均經鼻內鏡下蝶竇手術切除,經病理檢查確診為PA;(2)年齡>18歲;(3)非接觸性眼壓≤21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);(4)屈光度檢查球鏡度數<±6.0 D,柱鏡度數<3.00 D;(5)OCT圖像清晰,OCTA成像質量好。排除標準:(1)既往有顱內疾病及顱內手術史;(2)既往有眼外傷、青光眼、神經視網膜疾病史及眼部手術史。另選取與PA組年齡、性別相匹配的健康志愿者42例作為正常對照組,其中男20例,女22例,平均年齡49.71±12.29歲。納入標準:(1)非接觸性眼壓≤21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);(2)視力或矯正視力≥4.9(小數視力),屈光度檢查球鏡度數<±6.0 D,柱鏡度數<3.00 D;(3)OCT圖像清晰,OCTA成像質量好。排除標準同PA組。本研究遵循《赫爾辛基宣言》的基本原則,經醫院倫理委員會審批通過(批號KT2022-038),所有受試者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1常規眼科檢查兩組研究對象均進行常規眼科評估檢查,如眼壓、視力、裂隙燈眼底檢查等,其中視力檢查采用標準對數視力表進行小瞳下驗光獲得最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA),結果轉換為最小分辨角對數(LogMAR)視力進行統計分析。本研究中PA組數據均為術前檢查結果。

1.2.2視野檢查視野平均缺損(mean defect,MD)值是用于評估整體視野缺損的參數,納入研究對象均采用全自動視野檢查儀(APS-6000BER)評估視野,以30°為中心,如立體視覺消失,假陰性或假陽性誤差超過20%,則認為檢測結果不可靠,在矯正屈光不正后進行2次可靠的視野檢查,以MD值評估總體視野缺損情況。

1.2.3OCT及OCTA檢查

1.2.3.1檢查方法及圖像獲取OCT和OCTA檢查均由同一位經驗豐富的眼科醫師完成。采用Spectralis-OCT設備測量視盤周圍視網膜神經纖維層(circumpapillary retinal nerve fiber layer,CP-RNFL)厚度和黃斑區神經節細胞復合體(macular ganglion cell complex,mGCC)厚度,使用中心波長為870 nm的掃頻激光源,每秒8.8幀速率進行掃描,掃描分辨率選擇High Speed,其中視盤區采用國際標準直徑3.45 mm環形模式(768A-scans)以視盤為中心采集RNFL厚度;黃斑區選擇容積掃描模式掃描框獲取,以中心凹為中心,掃描范圍8.8 mm×8.8 mm(31線,間隔240 μm,768A-scans);使用自帶圖像分析軟件對黃斑區視網膜各層各象限厚度進行測量,將神經纖維層、神經節細胞層和內叢狀層厚度之和定義為mGCC厚度。OCTA檢查掃描分辨率選擇High Res(每像素5.7 μm)、以中心凹為中心,掃描范圍3 mm×3 mm(間隔6 μm,512A-scans),獲取黃斑區視網膜各層血管密度(vessel density,VD)、中心凹無血管區(foveal avascular zone,FAZ)圖像。

1.2.3.2圖像處理及分析從OCT和OCTA數據庫中導出CP-RNFL厚度、黃斑區全視網膜層(retina,RET)厚度、mGCC厚度,獲取RET、淺層血管復合體(superficial vascular complex,SVC)、深層血管復合體(deep vascular complex,DVC)、淺層血管叢(superficial vascular plexus,SVP)、中層毛細血管叢(intermediate capillary plexus,ICP)、深層毛細血管叢(deep capillary plexus,DCP)的VD及FAZ原始圖片。通過Image J(1.53)軟件以8位灰階格式并設定圖像閾值對圖像進行處理計算,照片被二值化以清楚地分辨微血管,計算各層VD,VD定義為圖像中血管占據的面積百分比[5]。FAZ是位于中心凹邊緣的高度特化的無毛細血管區域,負責準確的視力,使用Image J(1.53)軟件手繪工具勾勒出黃斑區全層視網膜圖像FAZ邊界,測量FAZ面積(圖1)。

圖1 黃斑區OCTA檢查圖像分析 A:原始VD圖;B:經Image J(1.53)軟件處理的二值化圖;C:經Image J(1.53)軟件手繪工具勾勒出的FAZ邊界。

2結果

2.1兩組研究對象基本資料比較兩組研究對象年齡、性別構成比差異均無統計學意義(P>0.05),但PA組患者BCVA低于正常對照組,MD值明顯高于正常對照組,差異均有統計學意義(P<0.001,表1),提示PA患者視功能受損。

表1 兩組研究對象基本資料比較

2.2兩組研究對象CP-RNFL厚度比較PA組患者各象限CP-RNFL厚度均較正常對照組變薄,其中鼻側、顳側CP-RNFL厚度差異均有統計學意義(P<0.05),而下方和上方CP-RNFL厚度差異均無統計學意義(P>0.05,表2),提示在腫瘤壓迫下,PA患者鼻顳側神經纖維損傷最明顯。

表2 兩組研究對象各象限CP-RNFL厚度比較

2.3兩組研究對象黃斑區視網膜厚度和mGCC厚度比較PA組患者黃斑區各象限RET厚度均較正常對照組下降,差異均有統計學意義(P<0.05);PA組患者黃斑區各象限mGCC厚度均較正常對照組下降,除內環顳側、內環下方外差異均有統計學意義(P<0.05,表3),提示PA患者黃斑區視網膜受損。

表3 兩組研究對象黃斑區各象限視網膜厚度和mGCC厚度比較

2.4兩組研究對象黃斑區視網膜VD和FAZ面積比較PA組患者黃斑區視網膜各層VD均較正常對照組下降,FAZ面積較正常對照組增加,差異均有統計學意義(P<0.01,表4,圖2),提示PA患者視網膜血管系統受損,微循環功能下降。

表4 兩組研究對象黃斑區VD和FAZ面積比較

2.5PA患者眼部參數的相關性分析PA組患者MD值與各象限CP-RNFL厚度、黃斑區各象限RET厚度和mGCC厚度均呈負相關(P<0.05,表5),提示隨著視網膜結構的損傷,視野進一步缺損。PA組患者MD值與黃斑區視網膜各層VD均無相關性(P>0.05),與FAZ面積呈正相關(P<0.05,表6)。PA組患者黃斑區各層毛細血管層中,SVC-VD與黃斑區mGCC厚度(除內環鼻側、外環下方)均具有相關性(P<0.05,表7),提示淺層毛細血管叢與視網膜神經節細胞(retinal ganglion cell,RGC)關系最為密切。

表6 PA患者MD值與黃斑區VD和FAZ面積的相關性

表7 PA患者黃斑區各層VD與mGCC厚度的相關性

3討論

PA患者視功能障礙通常因瘤體壓迫視覺通路所致,視覺通路受壓可通過阻斷軸突傳導,阻斷順行性和逆行性軸質流和/或干擾神經傳導(通過產生的脫髓鞘作用)而導致視野改變和視覺障礙[6]。視覺信息傳遞到大腦過程中RGC的完整性起著至關重要的作用,動物實驗證實視覺通路病變會引起RGC軸突的損傷,軸突損傷所致的逆行變性會使視網膜內外層厚度發生變化[7]。當PA在解剖學上侵犯并壓迫視交叉時,患者常表現為雙眼視野顳側偏盲[8],臨床上一般用視野檢查或OCT檢查評估視功能的改變。本研究聯合OCT和OCTA觀察PA患者眼底視網膜結構和微循環變化,相比于視力、視野檢查,能夠更準確、完整地評估PA患者術前的視功能。

利用OCT技術測量CP-RNFL厚度、黃斑區mGCC厚度可有效評估PA患者眼底視網膜結構的損傷改變。一項薈萃分析發現,PA患者CP-RNFL、mGCC和黃斑區RET厚度變薄證實OCT在病變中的有效性[9],這與本研究結果相似,本研究發現PA所致視交叉壓迫患者的視網膜厚度均低于正常對照組,且視野與CP-RNFL厚度、mGCC厚度之間存在相關性。分析這可能與PA直接壓迫視交叉,導致軸漿運輸和血供減少,神經纖維萎縮和神經節細胞凋亡有關。視網膜以中心凹垂直線為界,可分為鼻側交叉纖維和顳側未交叉纖維,交叉纖維在水平扇區匯入視盤,未交叉纖維則在垂直扇區匯入視盤[10],因此,CP-RNFL可以從鼻側交叉纖維和顳側未交叉纖維兩個亞結構的變化評估PA患者的視功能。

本研究發現,PA患者鼻顳CP-RNFL厚度變薄較為顯著,且顳側CP-RNFL變薄更多,這與Menon等[11]研究結果相似,說明顳側神經纖維層變薄對視力影響最大,這可能與瘤體壓迫視交叉的相對位置有關。然而,既往文獻報道,在CP-RNFL厚度正常的情況下觀察到mGCC變薄[12-13],推測在CP-RNFL厚度變薄之前,mGCC已經受損。Blanch等[14]在標準自動視野測試中發現視野缺損變得明顯之前,評估mGCC厚度就能檢測到視交叉的受損,如患者未行OCT檢查,則被認定為具有正常視覺功能而沒有視神經病變。本研究發現,PA組患者各象限mGCC厚度均較正常對照組下降,且與CP-RNFL厚度變薄相比,mGCC厚度下降更為明顯,分析認為mGCC有可能提供CP-RNFL無法提供的與壓迫性視神經病變的診斷和預后有關的信息,其變薄的程度可能為壓迫視交叉的垂體瘤提供合適的手術時機[15]。視交叉的交叉神經纖維與來自視網膜鼻側的神經纖維相連,視交叉的壓迫引起視網膜鼻側神經的逆行性變性,從而導致變薄。本研究進一步證實PA患者的mGCC與視野損傷間具有相關性,mGCC越薄,視野損傷越重,mGCC厚度可作為PA早期評估診斷的補充工具。

OCTA是一項高速、定量、無創的非侵入性檢查,可以重建視網膜的三維血管結構,通過測量在同一位置拍攝的連續橫截面圖像(B幀)中OCT信號的變化來檢測低至毛細血管水平的血流[16],從而評估VD、FAZ面積及血管異常的存在[3-4],為RGC功能障礙或丟失有關的血流減少提供了新的信息,如量化治療前黃斑區VD的減少,這是二維眼底熒光血管造影圖像無法實現的。多項關于OCTA的研究表明,在正常眼睛[17-18]和糖尿病視網膜病變[19]中,血管損傷與結構損傷之間具有很強的相關性。本研究比較了PA組患者術前和正常對照組的視網膜微血管密度,結果顯示PA患者黃斑區各層VD均較正常對照組下降,黃斑區FAZ面積較正常對照組增加,提示PA患者的視網膜血管系統受損,微循環功能下降,這與Cennamo等[20]、Lee等[21]報道的研究結果一致。既往研究已經確定視網膜血管網絡在許多視神經病變中起主要作用[22-23]。OCT參數(CP-RNFL、mGCC變薄)揭示了結構變化,如神經元丟失,而OCTA測量則可以證實與神經節細胞功能障礙或丟失有關的血管流量減少。Dallorto等[24]認為VD減少可能與細胞功能降低有關,甚至發生在細胞死亡之前。本研究顯示,黃斑區各層毛細血管叢中,SVC-VD與黃斑區mGCC厚度相關性最顯著,說明淺層毛細血管叢與RGC關系最為密切。有研究報道,視神經受壓萎縮,眼底代謝需求減少,從而導致PA患者VD降低[23,25-26]。這可能是因為視網膜代謝活動與神經元和軸突相關,當視神經軸突變性時,視網膜血供需求減少,導致淺表血管退化,由淺層血管吻合網營養的深部視網膜神經叢可能會受到繼發性影響[23],從而通過OCTA檢查發現。因此,OCTA可以早于臨床癥狀出現之前檢測出細胞功能降低,從而進行精確的術前診斷[27]。同時,其可以被認為是一種可行的工具用于評估術后血管流量成功恢復的早期跡象。既往研究報告了微血管改變與視覺功能之間的顯著相關性,如視力和視野。湯洋等[28]研究發現,鞍區腫瘤患者的視網膜微血管密度與視野損傷間的相關性,視野損傷越重,微血管密度越低。然而,本研究發現,PA患者MD值與黃斑區VD并不存在相關性,這與Higashiyama等[29]研究結果一致,推測可能是因為黃斑區鼻側和顳側半部的視網膜神經纖維均與顳側視盤相聯系,造成了黃斑區視網膜神經纖維不同于外周視網膜纖維的復雜性。本研究結果提示PA患者微血管變化與結構存在一定的相關性,PA引起的交叉壓迫不僅導致神經節細胞受損,更表現為視網膜微血管灌注的明顯減少。

OCT參數(CP-RNFL和mGCC)有助于評估PA患者的結構改變,是客觀且可精確量化的指標。而OCTA可量化視網膜毛細血管微灌注的改變,從而評估視網膜神經組織的微循環功能,為PA患者術前的視功能評估提供了新的有價值的方法。目前,OCTA技術還處于早期階段,但其性能非常出色,預計在不久的將來會有更大的發展。此外,OCTA能夠分別觀察視網膜不同層次的毛細血管叢,從而深入了解以前無法獲得的病理生理機制。OCTA提供的血管密度和結構信息,可以了解神經組織與其血液供應之間的相關性。

本研究結果提示了一些潛在研究方向,如進一步研究對比PA患者術前和術后VD的變化,可能有助于在臨床中監測和評估PA引起的視功能損害,為PA患者視功能恢復提供了一些預測指標。然而,本研究也存在一定的局限性:(1)本研究是一項橫斷面研究,且樣本量小,無法評估VD在疾病進展中的預后價值,需要進行縱向研究探討VD與交叉壓迫減壓手術中其他功能和解剖參數之間的關系;(2)采用OCTA測量VD時,其血管造影信號基于運動,容易受到患者不配合動作所致的偽影影響;(3)本研究僅對中心凹3 mm×3 mm范圍進行OCTA掃描,未來可進一步探索更大范圍的視網膜微循環改變。因此,在分析中需要對這些因素進行調整,需要進一步的前瞻性和綜合性研究闡明PA患者微血管變化的病理生理學及手術減壓對這種變化的影響。

綜上所述,本研究將OCT與OCTA檢查參數相結合,可以更深入全面地了解PA患者的視網膜結構和微循環的變化及相關性,證明黃斑區視網膜灌注下降與由于視交叉的壓迫導致的mGCC、CP-RNFL的損傷相關。OCTA對早期發現瘤體導致的視交叉的壓迫更敏感,為診斷壓縮性視神經病變提供了更準確、更完整的方法。