個體化預(yù)測視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫患者復(fù)發(fā)風(fēng)險的模型構(gòu)建

范 俊,周美池,韋 牡

0引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion,RVO)是指視網(wǎng)膜靜脈系統(tǒng)發(fā)生血栓,可發(fā)生于中央靜脈、分支靜脈和半側(cè)中央靜脈,病因復(fù)雜,與高血壓、高血脂、動脈硬化和血液黏度高等多種因素有關(guān)[1-2]。RVO病變表現(xiàn)為視網(wǎng)膜出血、水腫,易發(fā)生黃斑水腫(macular edema,ME)和新生血管等并發(fā)癥,導(dǎo)致視力下降、視野缺損、視物變形[3-4]。玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)藥物是治療ME的有效方法,但臨床觀察發(fā)現(xiàn),部分RVO性ME患者經(jīng)過抗VEGF治療后仍會復(fù)發(fā),需要反復(fù)注射抗VEGF藥物[5-6]。目前,RVO性ME患者復(fù)發(fā)的機(jī)制不明,臨床上也缺少能夠預(yù)測RVO性ME患者復(fù)發(fā)風(fēng)險的模型[7]。因此,本研究通過收集306例RVO性ME患者臨床資料,分析影響RVO性ME患者復(fù)發(fā)的危險因素并構(gòu)建預(yù)測RVO性ME患者復(fù)發(fā)風(fēng)險的列線圖模型,為臨床上進(jìn)行個體化預(yù)測提供幫助,報告如下。

1對象和方法

1.1對象回顧性研究。納入本院2019-01/2022-06期間收治的RVO性ME患者306例為研究對象,按7∶3分為建模組214例214眼和驗證組92例92眼。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)首次發(fā)病;(2)光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)顯示黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(center retinal thickness,CRT)>300 μm;(3)接受抗VEGF治療;(4)單眼發(fā)病。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)隨訪時間不足1a;(2)臨床資料不全;(3)眼部外傷史;(4)依從性差;(5)合并青光眼、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離等眼部疾病;(6)其它原因?qū)е翸E;(7)首次接受抗VEGF治療;(8)治療后未達(dá)到消退標(biāo)準(zhǔn)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。所有患者均知情同意。

1.2方法所有患者均進(jìn)行玻璃體抗VEGF治療,采用3+PRN原則(前3 mo每月注射1次,第4 mo起根據(jù)患者具體情況覺決定是否繼續(xù)治療)。治療前后進(jìn)行OCT檢查,以黃斑中心凹1 mm區(qū)域內(nèi)進(jìn)行掃描,記錄CRT,同時觀察高反射灶(hyperreflective foci,HF)(有/無)、視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)紊亂(是/否)、外界膜(完整/不完整)、內(nèi)叢狀層(完整/不完整)、視網(wǎng)膜下液(有/無)。其它資料包括年齡、性別、患眼眼別(左/右)、病程(從出現(xiàn)ME到第一次進(jìn)行抗VEGF治療的時間)、阻塞類型(視網(wǎng)膜中央/分支靜脈阻塞)、注藥次數(shù)(≤3次/>3次)、注藥后激光史(有/無)、高血壓(有/無)、糖尿病(有/無)、高脂血癥(有/無)。

療效標(biāo)準(zhǔn):治療后CRT較治療前下降10%及以上或CRT<300 μm,無殘留視網(wǎng)膜內(nèi)囊腔或視網(wǎng)膜下液為消退;消退后再次出現(xiàn)CRT>300 μm或CRT<300 μm,出現(xiàn)新視網(wǎng)膜內(nèi)囊腔或視網(wǎng)膜下液為復(fù)發(fā)。

2結(jié)果

2.1建模組和驗證組臨床資料比較本研究共納入RVO性ME患者306例306眼,按7∶3分為建模組214例214眼和驗證組92例92眼。 建模組和驗證組臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 建模組和驗證組臨床資料比較

2.2建模組患者復(fù)發(fā)的單因素分析建模組214眼中66眼抗VEGF治療后1a內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率30.8%。單因素分析結(jié)果顯示,未復(fù)發(fā)組和復(fù)發(fā)組患者治療前CRT、病程、HF、視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)紊亂、注藥次數(shù)方面比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

2.3建模組患者復(fù)發(fā)的多因素Logistic回歸分析將表2差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析(逐步向前法篩選自變量),結(jié)果顯示,治療前CRT(OR=1.011)、病程(OR=1.104)、HF(OR=5.074)、視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)紊亂(OR=4.640)、注藥次數(shù)(OR=4.036)是RVO性ME患者復(fù)發(fā)的影響因素(P<0.01),見表3。

表3 建模組患者復(fù)發(fā)的多因素Logistic回歸分析

2.4預(yù)測RVO性ME患者復(fù)發(fā)風(fēng)險的列線圖模型基于治療前CRT、病程、HF、視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)紊亂、注藥次數(shù)五個危險因素構(gòu)建預(yù)測RVO性ME患者復(fù)發(fā)風(fēng)險的列線圖模型。結(jié)果顯示,治療前CRT每增加100 μm增加11分權(quán)重,病程每增加10 d增加10分權(quán)重,HF增加16分權(quán)重,視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)紊亂增加15分權(quán)重,注藥次數(shù)>3次增加14分的權(quán)重。若某RVO性ME患者上述影響因素總得分為124分,則復(fù)發(fā)概率為70%,若總得分為138,復(fù)發(fā)概率為90%,見圖1。

圖1 預(yù)測RVO性ME患者復(fù)發(fā)風(fēng)險的列線圖模型。

2.5建模組ROC曲線和校準(zhǔn)曲線建模組ROC曲線下面積為0.924(95%CI:0.882-0.966),校準(zhǔn)曲線斜率接近1,Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果顯示χ2=11.817,P=0.160,見圖2、3。

圖2 建模組ROC曲線。

圖3 建模組校準(zhǔn)曲線。

2.6驗證組ROC曲線和校準(zhǔn)曲線驗證組ROC曲線下面積為0.939(95%CI:0.892-0.985),校準(zhǔn)曲線斜率接近1,Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果顯示χ2=6.082,P=0.638,見圖4、5。

圖4 驗證組ROC曲線。

圖5 驗證組校準(zhǔn)曲線。

3討論

RVO是僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變的視網(wǎng)膜血管疾病,發(fā)病率約為0.6%-1.6%,以老年人為主要發(fā)病人群[8]。黃斑區(qū)是視網(wǎng)膜上對光線為敏感的部位,ME是造成RVO視力下降的主要原因之一[9]。RVO性ME容易復(fù)發(fā),增加患者治療負(fù)擔(dān)的同時,也不利于患者眼部健康,在患者治療前或治療初期進(jìn)行復(fù)發(fā)風(fēng)險評估,對實(shí)施個體化治療、預(yù)防復(fù)發(fā)非常重要[10]。

本研究發(fā)現(xiàn),復(fù)發(fā)組患者治療前CRT和病程顯著高于未復(fù)發(fā)組,且復(fù)發(fā)組中具有HF、發(fā)生視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)紊亂及注藥次數(shù)>3次的患者占比明顯高于未復(fù)發(fā)組,提示RVO性ME患者的復(fù)發(fā)與治療前CRT、病程、HF、視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)紊亂、注藥次數(shù)有關(guān)。本研究進(jìn)行的多因素Logistic回歸分析也表明治療前CRT、病程、HF、視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)紊亂、注藥次數(shù)是RVO性ME患者復(fù)發(fā)的影響因素。梁雁雁等[11]報道,CRT、HF和高血壓是不僅是影響RVO性ME患者注射抗VEGF藥物次數(shù)的影響因素,對RVO性ME患者復(fù)發(fā)也有一定預(yù)測價值。尹小芳等[12]的研究認(rèn)為,年齡和治療前CRT為影響視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞性ME患者抗VEGF治療后復(fù)發(fā)的影響因素。本研究多因素分析結(jié)果與上述研究有相似之處,也有不同之處,有待后續(xù)驗證。

本研究進(jìn)一步構(gòu)建預(yù)測RVO性ME患者復(fù)發(fā)風(fēng)險的列線圖模型,以便幫助臨床上進(jìn)行個體化預(yù)測。列線圖中包含治療前CRT、病程、HF、視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)紊亂和注藥次數(shù)五項影響因素,可根據(jù)患者圖中影響因素總得分,獲得復(fù)發(fā)概率。臨床上可以根據(jù)患者復(fù)發(fā)風(fēng)險優(yōu)化治療方案,提高預(yù)后。CRT與視功能關(guān)系緊密,臨床上常用CRT評價疾病進(jìn)展和治療反應(yīng)情況[13]。鄧玉夢等[14]報道,RVO性ME患者經(jīng)過抗VEGF治療后CRT較治療前下降。列線圖結(jié)果顯示,患者治療前CRT在250 μm基礎(chǔ)上每增加100 μm增加11分權(quán)重。李真平等[15]根據(jù)研究結(jié)果推測,RVO患者于第2 mo進(jìn)行抗VEGF治療效果較好,能夠有效抑制病情進(jìn)展,降低復(fù)發(fā)率,表明后期復(fù)發(fā)情況受病程影響。本研究結(jié)果也顯示,病程越長復(fù)發(fā)幾率越高。視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)紊亂與血流異常有關(guān),視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)紊亂區(qū)域有可能持續(xù)缺氧,導(dǎo)致VEGF過表達(dá),因此容易復(fù)發(fā)ME[16]。研究報道,HF的發(fā)生反映視網(wǎng)膜的炎癥反應(yīng),HF的數(shù)量也與治療反應(yīng)有關(guān)[17]。列線圖顯示視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)紊亂及HF分別增加15分和16分的權(quán)重。有研究報道[11],復(fù)發(fā)組患者抗VEGF藥物注射次數(shù)顯著高于未復(fù)發(fā)組RVO性ME患者。本研究結(jié)果也提示注藥次數(shù)>3次的患者,ME復(fù)發(fā)的概率更高。

為評估該列線圖預(yù)測RVO性ME患者復(fù)發(fā)風(fēng)險的準(zhǔn)確性,本研究除進(jìn)行內(nèi)部驗證外,同時設(shè)置驗證組進(jìn)行外部驗證,結(jié)果顯示,建模組和驗證組ROC曲線下面積分別為0.924和0.939,提示區(qū)分度較好,Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果也提示預(yù)測概率與真實(shí)概率無明顯差異,模型擬合度較佳。

綜上所述,治療前CRT、病程、HF、視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)紊亂、注藥次數(shù)是RVO性ME患者復(fù)發(fā)的影響因素,基于此構(gòu)建的列線圖模型在預(yù)測RVO性ME患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險上具有較高的區(qū)分度和一致性,有助于臨床進(jìn)行個體化預(yù)測。但本研究構(gòu)建的列線圖模型預(yù)測RVO性ME患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險的準(zhǔn)確性有待大樣本、多中心研究進(jìn)行驗證。