清癭散改善橋本甲狀腺炎合并亞臨床甲減患者抑郁焦慮狀態及抗體紊亂的隨機對照研究*

陳易，李斯斯，王文艷，高文瀾，王雪菲，劉珍秀，李青春，陶楓

（上海中醫藥大學附屬市中醫醫院內分泌科，上海 200071）

橋本甲狀腺炎（HT）為最常見的器官特異性自身免疫性疾病，又稱慢性淋巴細胞性或自身免疫性甲狀腺炎，以甲狀腺體積增大、實質淋巴細胞浸潤和甲狀腺抗原特異性抗體存在為特征[1]。HT 是發生亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH）的主要原因，目前中國SCH 的發病率為16.7%[2-3]。SCH 是指僅血清促甲狀腺激素（TSH）水平輕度升高，血清游離甲狀腺素（FT4） 水平在正常范圍內，90%為輕度SCH，即TSH＜10 μIU/mL[4]。SCH 患者伴有血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）偏高者，指南建議補充左甲狀腺素（LT4）治療[4]。

臨床常見HT 合并SCH 患者同時伴有明顯的抑郁及焦慮等情緒障礙，有研究發現SCH 的抑郁癥及焦慮癥發病率是健康人的兩倍。情緒障礙患者的TSH 晝夜節律存在缺陷，TSH 和血清甲狀腺激素水平的輕微紊亂均可影響到神經元細胞的功能活動，進而導致情緒障礙和認知功能的改變[5]。有臨床研究證明盡管有足夠的甲狀腺激素替代治療，一部分患者伴有持續的抑郁、疲乏等癥狀仍然無法改善，其病生理機制可能和自身免疫紊亂相關[6]。抑郁癥、焦慮癥患者往往具有較差的生理功能、較高的復發風險，甚至存在極高的自殺率，嚴重危害身心健康。

HT 合并SCH 歸于中醫“氣癭”“虛勞”范疇，清癭散從七味白術散、升陽益胃湯等經典名方中化裁出，諸藥合用共奏疏肝理氣健脾之效。此方為上海市名中醫丁學屏教授治療肝郁脾虛型甲狀腺病經驗方，臨床持續使用二十余年。在前期回顧性研究和動物試驗中發現其可以有效降低抗甲狀腺球蛋白抗體濃度（TgAb）和TPOAb 滴度，改善HT 患者的自身免疫紊亂狀態。抑郁癥和焦慮癥均屬中醫“郁癥”，陳無擇提出七情致郁學說，因郁怒、思慮、悲哀、憂愁等導致肝失疏泄、脾失健運，以致心神失常、臟腑氣血失調而成郁癥[7]。肝郁脾虛為“氣癭”“虛勞”和“郁癥”共同病理基礎，基于中醫異病同治理念，本課題組開展清癭散對于肝郁脾虛型HT 合并SCH 患者抑郁焦慮狀態、生活質量評分和血清TPOAb、TgAb、TSH 水平影響的研究。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本研究共觀察2021 年7 月至2022 年7 月期間在上海市中醫醫院甲狀腺病專科門診明確診斷為肝郁脾虛型HT 合并SCH 的患者154 例。所有患者經簽知情同意書后，根據診斷、納入和排除標準，采用隨機數字表法按照完全隨機設計分配方案，將患者納入兩組進行治療，試驗組為清癭散聯用優甲樂治療77 例，其中女69 例，男8 例；對照組為單藥優甲樂治療77 例，其中女70 例，男7 例。兩組各脫落3 例（女）、2 例（女）。本研究方案符合《赫爾辛基宣言》的原則，經上海市中醫醫院倫理委員會審核（倫理號：2021SHL-KY-62-01），本研究方案已經過臨床研究注冊（ChiCTR2100051177）。

1.2 診斷標準

1.2.1 HT 診斷標準 參考中華醫學會內分泌學分會《中國甲狀腺疾病診治指南》[9]：1）彌漫性甲狀腺腫大，質地韌，或有峽部腫大或雙葉不對稱。2）TgAb、TPOAb 水平增高。滿足以上2 點可確診。

1.2.2 亞臨床甲減診斷標準 中華醫學會內分泌學分會《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[4]：指僅有血清TSH 水平升高；游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、FT4 水平正常。

1.2.3 肝郁脾虛證型判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》（2002 年版）及《中醫證候鑒別診斷學》對HT 制定辨證標準。主癥：胸脅脹痛，納呆食少，煩躁易怒，喜嘆息。次癥：神疲乏力，胸悶氣短，頭暈，失眠，便溏或便秘。舌脈：舌淡，苔薄白，脈弦細。凡具備主癥1 項或以上，兼次癥2 項或以上，參考舌脈即可判斷證型存在。

1.2.4 納入標準 需同時符合以下標準：1）符合HT診斷；2）辨證屬肝郁脾虛證；3）符合亞臨床甲減診斷標準，TSH＞4.5 μIU/mL；2.1 pmol/L＜FT3＜5.4 pmol/L；9.0 pmol/L＜FT4＜25.0 pmol/L；4）年齡18～65 歲，性別不限；5）簽署知情同意。

1.2.5 排除標準 1）妊娠或哺乳期患者；2）貧血患者（男性：血紅蛋白＜120 g/L，女性：血紅蛋白＜110 g/L）；3）合并自身免疫性肝炎、慢性腎小球腎炎等疾病經研究者判斷不適合參加試驗；4）接受可能影響甲狀腺素轉化為FT3 的藥物，或可能影響甲狀腺自身免疫藥物治療且無法停用的患者，包括皮質類固醇、胺碘酮、普萘洛爾、α 干擾素等；5）骨質疏松；6）罹患嚴重心理疾患且無法停用相關藥物。

1.2.6 隨機、對照、盲法方法 通過SPSS 產生隨機數字，將患者隨機分配到清癭散組（77 例）或優甲樂組（77 例）。隨機化由1 名不直接參與本治療的研究人員進行。入組患者不知道他們是屬于試驗組還是對照組。參與數據收集和測量的研究人員不知道參與者屬于試驗組或對照組。該研究設計為單盲研究，不使用安慰劑。

2 治療方法

2.1 健康生活指導 依據《中國甲狀腺疾病診治指南》[8]相應內容執行，包括低碘飲食（避免食用海帶、紫菜、所有海魚高碘食物等），作息規律，調暢情志等。

2.2 分組干預 對照組：于晨起空腹口服左甲狀腺素鈉片（25 μg/d），左甲狀腺素鈉片（Euthyrox，Merck Serono）。試驗組：清癭散臨方顆粒（由上海萬仕誠藥業制作），每日1 劑，早晚各1 次，溫服。晨起空腹口服左甲狀腺素鈉片（25 μg/d） 清癭散（專利號ZL202111659582.0）組方：梔子9 g，黃芩6 g，夏枯草9 g，黃芪30 g，黨參9 g，生白術9 g，首烏藤15 g，煅牡蠣18 g，靈芝9 g，醋鱉甲9 g，地黃9 g，酸棗仁15 g，制半夏9 g，炒芥子9 g，柴胡9 g，香附9 g，丹參18 g，川芎9 g，葛根18 g，茯苓9 g。

2.3 評價項目 抑郁自評表（SDS）、焦慮自評表（SAS）用于抑郁、焦慮主觀感受的自評，也可以用于評價治療效果（＜50 分為正常，50～59 分為輕度，60～69 分為重度，＞70 分為重度）。甲狀腺生存質量量表（SF-36）[9]用于評價治療對患者生活質量的影響。檢測血清TPOAb（IU/mL）、TgAb（IU/mL）、TSH（μIU/mL）指標。

2.4 療效判定標準 中醫證候積分評定采用尼莫地平法，即（治療前積分-治療后積分）÷（治療前積分）×100%。完全緩解：癥狀、體征消失，SDS、SAS 評分恢復正常；顯效：癥狀、體征明顯好轉，中醫證候積分減少≥70%，SDS、SAS 評分未到正常值，但降低≥20%；有效：癥狀、體征好轉，中醫證候積分減少≥30%，SDS、SAS 評分未到正常值，組內前后比較采用配對t 檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗。但降低≥10%；無效：未達到以上標準者。

3 統計學方法

所有數據使用SPSS 26.0 進行處理。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組內前后比較采用配對t 檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗。計數資料以例數及百分比表示。計數資料組間比較采用Pearson 卡方檢驗。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，假設檢驗的水準均取α=0.05，P<0.05 為差異有統計學意義。

4 研究結果

4.1 兩組患者一般資料比較 依據臨床研究方案中制定的納入標準，最終納入可評價例數154 例，其中女139 例，男15 例；兩組在性別、年齡、婚姻、教育程度、病程方面無顯著差異。見表1。

表1 兩組患者一般資料Tab.1 General demographic data of patients of the two groups

4.2 臨床療效比較 試驗組總有效率（86.4%）顯著高于對照組（42.6%），兩組間患者總有效率比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups 例（%）

4.3 治療前后SDS、SAS、SF-36 量表評分比較 治療前兩組SAS、SDS、SF-36 計分基線值比較顯示兩組間差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療12 周后試驗組SDS、SAS 評分較治療前改善（P＜0.01）；試驗組治療前后SDS、SAS 評分均下降，與對照組比較差異具有統計學意義（P＜0.01）。試驗組SF-36 分值較治療前顯著改善（P＜0.01）；試驗組治療后提升（8.88±13.58）分，對照組提升（2.47±10.46）分，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前后SDS、SAS、SF-36 量表評分比較（±s）Tab.3 Comparison of scores of SDS，SAS and SF-36 scales before and after treatment（±s） 分

表3 治療前后SDS、SAS、SF-36 量表評分比較（±s）Tab.3 Comparison of scores of SDS，SAS and SF-36 scales before and after treatment（±s） 分

注：兩組間治療前后差值比較，*P＜0.01；同組治療前后比較，#P＜0.01。

組別 例數 SDS SAS SF-36治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值對照組 75 56.85±5.36 56.95±5.45 0.09±3.71 52.08±6.63 51.49±6.33 -0.59±2.06 113.80±14.40 116.27±14.33 2.47±10.46試驗組 74 58.00±4.89 47.62±5.29# -10.38±6.01* 53.58±6.85 42.58±5.32# -11.00±7.95* 112.31±14.46 121.19±14.26# 8.88±13.58*

4.4 治療前后血清TPoAb、TgAb、TSH 變化比較 治療前兩組TPoAb、TgAb、TSH 基線值比較顯示差異無統計學意義（P＞0.05）；治療12 周后試驗組TPOAb、TgAb 較治療前顯著下降（P＜0.01）；對照組治療前后差異無統計學意義（P＞0.05）；試驗組治療后TPOAb 下降（95.32±151.89）IU/mL，TgAb 下降（79.11±126.50）IU/mL，與對照組治療前后差值比較差異有統計學意義（P＜0.01）。治療后兩組TSH 均顯著下降（P<0.01），兩組TSH 下降幅度差異無統計學意義。見表4。

表4 治療前后血清TPoAb、TgAb、TSH 變化比較（±s）Tab.4 Comparison of serum TPoAb，TgAb and TSH before and after treatment（±s）

注：兩組間治療前后差值比較，*P＜0.01；同組治療前后比較，#P＜0.01。

組別 例數 TPOAb（IU/mL） TgAb（IU/mL） TSH（μIU/mL）治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值對照組 75 604.33±310.33 572.55±334.69 -31.78±150.43 266.67±339.17 229.50±300.66 -37.17±137.10 6.25±0.79 4.22±1.07# -2.03±1.24試驗組 74 550.96±323.44 455.64±310.71# -95.32±151.89* 232.84±311.39 153.73±246.52# -79.11±126.50* 6.47±0.75 4.34±1.00# -2.14±1.21

5 討論

HT 是導致SCH 的主要原因，同時和正常人相比，SCH 患者中抑郁癥及焦慮癥的發病率顯著升高。研究發現SCH 組與正常對照組比較，SCH 組患者抑郁及焦慮評分均高于正常對照[10]。本研究入組患者中普遍存在SDS、SAS 分值偏高，也證實了此觀點。SCH對患者情緒存在影響，其機制可能與甲狀腺激素或甲狀腺抗體對于大腦神經元的作用相關[11]。大腦是人體重要的精神活動器官，神經元是構成腦組織的最基本單位，也是其功能活動的基礎，甲狀腺激素影響著神經元信號傳導，腦組織中T4 水平的正常與否直接或間接影響著成年大鼠海馬的記憶功能，同時也影響著海馬齒狀回神經干細胞的發生、遷移[12]。甲狀腺激素在腦內的代謝不同于其他外周組織，腦組織中T3 水平與T4 水平基本持平，這與正常成人血清T4 是T3 的50 倍有著顯著差異，間接說明了腦組織的功能活動對甲狀腺激素的依賴程度[11]。

本研究發現，肝郁脾虛型HT 患者中普遍存在輕度的抑郁和焦慮狀態，嚴重影響患者生活質量。經過治療12 周后，試驗組SDS、SAS 評分較治療前下降（P＜0.01）；兩組治療前后評分差值變化比較差異有統計學意義（P＜0.01）；治療后試驗組SF-36 分值較治療前顯著上升（P＜0.01）；兩組治療前后差值差異有統計學意義（P＜0.01）。清癭散治療12 周后試驗組TPOAb、TgAb 較治療前顯著下降（P＜0.01）；對照組治療前后未見顯著變化（P＞0.05）；兩組治療前后差值差異有統計學意義（P＜0.01）。治療后兩組TSH 均顯著下降（P＜0.01），兩組TSH 下降幅度未見明顯差異；本研究結果證明了清癭散對于HT 合并SCH 患者，可有效改善患者抑郁、焦慮狀態，緩解甲狀腺特異性抗體紊亂的程度，提高患者生活質量；而單用優甲樂治療，雖然同樣糾正了亞臨床甲減狀態，但是對于此類患者常見的抑郁、焦慮類情緒障礙以及甲狀腺抗原特異性抗體過高狀態無明顯改善。

清癭散系上海市名中醫丁學屏治療HT 的驗方（專利號：ZL20211165958.0）[13]，方中重用柴胡、牡蠣，舒肝解郁、寧心安神，方中黃芪、黨參甘溫補脾，伺脾旺則陰火不上升；黃芩內瀉陰火，輔以柴胡，升下陷之陽氣，使陽氣復歸其位。以香附快氣，調肺之怫郁；以生白術強胃；梔子清郁導火，騰胃而清三焦；尤妙川芎之辛，直入肝膽以助妙用，則少陽之生氣上朝而營衛和，太陰之收氣下肅而精氣化。此因丹溪五郁之法，而變通者也；若濕勝日久，凝滯為痰，則加半夏、炒芥子之品以祛濕化痰邪；或見心血損耗，心神失養，病程遷延，相火久羈，難免傷及腎精，常用地黃、鱉甲、麥冬等堅陰之品兼顧腎水[14]。丁學屏教授認為橋本病位證素在肝、心（實）、脾（虛），病性在于氣郁、痰、陰虛、氣虛等，其中醫病機與抑郁、焦慮情緒障礙的中醫病機如出一轍，均以肝郁脾虛、心神失養為主，基于中醫異病同治理念，清癭散諸藥合用，共奏疏肝消癭、寧心安神之效，可同時改善橋本病和抑郁焦慮情緒。

現代藥理研究表明，清癭散中柴胡、牡蠣、黃芩、黨參、茯苓、半夏組合具有顯著的抗抑郁作用，能夠有效保護海馬區神經元，增加腦內單胺類遞質，調節下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能[15]；夏枯草可能通過下調實驗性自身免疫性甲狀腺炎（EAT）大鼠TPOAb，抑制Th1 類上調、下調Th1/Th2 比值來降低TPOAb、TgAb 水平[16-17]；黨參能夠通過增強淋巴細胞增殖、提高抗體效價、增強單核巨噬細胞系統吞噬能力等途徑發揮免疫調節作用，從而改善HT[18]。柴胡多糖和柴胡皂苷可以激活EAT 小鼠T、B 淋巴細胞，調節機體的免疫功能，改善抗體水平[19]。茯苓多糖通過刺激Th 細胞，調節體內Th1/Th2 細胞因子的分泌作用，增強機體免疫，從而降低抗體水平[20]。

綜上所述，中藥復方清癭散聯用小劑量優甲樂治療HT 合并SCH 臨床效果優于單純補充優甲樂，顯著改善患者的抑郁、焦慮狀態，提高生活質量，降低甲狀腺抗原特異性抗體水平，值得在臨床推廣。