慢性阻塞性肺疾病患者初始應用LABA/LAMA與ICS/LABA的依從性以及急性加重情況比較

叢曉飛,張 強

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是全球第三大死亡原因,是最重要的全球公共衛生問題之一[1]。長效支氣管擴張劑可以改善肺功能,減輕癥狀,增加運動能力,是治療COPD的基礎[2]。近期慢性阻塞性肺疾病全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)推薦LABA/LAMA作為B組患者的唯一初始選擇,以及E 組沒有哮喘特征的患者的初始治療。GOLD 2023不再推薦 ICS/LABA 作為COPD起始治療方案[3]。然而,一些患者可能出現反復發作的加重或者嗜酸性粒細胞升高,需要ICS治療[4],指南推薦,E組患者外周血嗜酸性粒細胞≥300個/μl時可考慮LABA+LAMA+ICS[3]。但現實治療中仍有許多患者應用ICS/LABA治療[5]。

治療依從性差在COPD中很常見,會增加發病率、醫療保健費用、住院率、死亡率,降低生活質量[6-7]。有研究表明,與初始使用ICS/LABA治療的患者相比,初始使用茚達特羅/格隆溴銨(一種LAMA/LABA)的COPD患者依從性更高,嚴重COPD加重率更低[8]。另一項研究顯示,初始每日1次給藥的患者比初始每日多次給藥的患者具有更高的依從性,這表明給藥頻次可能是影響依從性的重要因素。藥物和治療方案因素,如吸入器裝置的便利性和滿意度,也可能在決定依從性方面起重要作用[8-9]。目前對于我國COPD治療中LAMA/LABA和ICS/LABA的依從性比較的研究較少,本研究評估初始每日1次LABA/LAMA與每日2次ICS/LABA維持治療的COPD患者的依從性及其急性加重情況。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2019月7月至2022年7月就診于中國醫科大學附屬盛京醫院的COPD患者進行研究。納入標準:①根據GOLD指南明確診斷為COPD的患者[3];②≥40歲;③首次接受LABA/LAMA或ICS/LABA治療且既往未使用過LAMA或LABA;④同意接受電話隨訪。排除標準:①明確診斷哮喘、支氣管擴張癥、肺先天性異常、肺癌或既往接受過肺部手術的患者;②存在其他顯著未控制的疾病(如嚴重心臟病、嚴重高血壓、腎臟、肝臟疾病等)的患者。

1.2 方法 根據患者用藥情況分為LABA/LAMA組與ICS/LABA組,收集患者的基本信息:性別、年齡、體重指數、吸煙情況、肺功能、改良版英國醫學研究委員會呼吸困難問卷(Modified Medical Research Council dyspnoea scale,mMRC)、合并癥。記錄患者應用LABA/LAMA或ICS/LABA治療的實際應用天數、1年內中重度急性加重情況以及病情進展至需要ICS/LABA/LAMA的情況。依從性評估為依從患者的比例,依從患者是指以隨訪時的藥物覆蓋天數比例(Proportion of days covered,PDC)≥0.8的患者,PDC=使用對應藥物的天數/隨訪期的總天數[10]。中度急性加重指需要使用抗菌藥物、皮質類固醇治療或二者聯合治療。重度急性加重指患者需要急診就診或住院。

2 結果

2.1 兩組患者的基線特征 納入275例符合條件的患者,LABA/LAMA組105例,ICS/LABA組170例。患者平均年齡為(67.29±8.72)歲,男173例。兩組之間患者人口統計學和臨床特征存在差異,與ICS/LABA組相比,LABA/LAMA組患者年齡較小,女性患者更多,吸煙情況有差異,且FEV1占預計值百分比較高(P<0.05)。兩組患者的體重指數、FEV1/FVC占預計值百分比、GOLD分組、mMRC評分、合并癥之間的差異無統計學意義(P>0.05)。采用傾向性評分對兩組患者基線特征進行平衡后,以上基線特征差異均無統計學意義(P>0.05)。研究人群的基線及傾向性評分后特征見表1。

表1 研究人群傾向性評分前后的基線特征

2.2 兩組患者治療依從性以及急性加重情況的比較 與ICS/LABA組相比,LABA/LAMA組12個月的治療依從性較高(匹配前:74.29%vs51.18%,P<0.001;匹配后:69.74%vs.50.00%,P=0.013),中重度急性加重更少(匹配前:31.43%vs. 45.29%,P=0.023;匹配后:34.21%vs53.95%,P=0.014),更少的患者需要升級為ICS/LABA/LAMA治療(匹配前83.81%vs. 72.94%,P=0.037;匹配后82.89%vs. 67.11%,P=0.025);患者匹配后,多因素Cox分析提示,在初始用藥12個月時,LABA/LAMA組相比于ICS/LABA組,依從性顯著增高(HR=1.897,95%CI=1.13～3.189,P=0.015),中重度急性加重率更低(HR=0.510,95%CI:0.321～0.835,P=0.007),需要ICS/LABA/LAMA治療更少(HR=0.455,95%CI:0.232～0.890,P=0.021)。見表2及圖1。

圖1 1年內用藥依從性Kaplan-Meier圖

表2 患者1年內用藥依從性以及急性加重情況比較

3 討論

本研究比較了COPD患者每日1次LABA/LAMA和每日2次ICS/LABA治療的依從性以及急性加重情況。首先對比兩組患者的基線特征,發現患者的年齡、性別、吸煙情況、FEV1占預計值百分比等差異存在統計學意義,進行傾向性評分后,以上指標得以平衡,差異無統計學意義。考慮抑郁癥等合并癥可能會影響患者的治療依從性[11],本研究對兩組患者的傾向性評分前后COPD常見合并癥進行比較,差異均無統計學意義。本研究中納入的大多數患者是 GOLD分組A、B 組患者,考慮可能與本研究的研究對象是COPD初始治療人群有關。本研究結果表明,治療12個月,每天應用1次LABA/LAMA的患者比每天應用2次ICS/LABA的患者具有更高的藥物依從性,且急性加重更少。

美國的一項回顧性研究顯示,依從性隨著給藥頻率的增加而降低[12],表明與每日2次吸入藥物相比,每日1次吸入藥物降低了COPD患者的治療復雜性,這是提高藥物依從性的重要因素。依從性差的患者的死亡率升高,生活質量下降,住院花費更高[13-14]。一項針對COPD患者的隨機對照試驗也顯示出急性加重率隨藥物依從性的提高而降低的趨勢[15]。另有研究表明,與堅持治療的患者相比,依從性差的患者(PDC<50%)的COPD加重率顯著升高,即依從性可能會影響COPD加重率[16]。關于我國LABA/LAMA治療COPD的研究也表明,依從性可作為綜合評估患者病情及預后的指標之一[17]。本研究中,每日1次LABA/LAMA的患者的依從性較每日2次ICS/LABA更高,與之前的研究結果相似[15-16]。

本研究中,與每日2次ICS/LABA相比,每日1次應用LABA/LAMA的患者的中重度急性加重率更低,需要升級為三聯治療的患者更少,這與Monteagudo等[18]的研究結果一致,并且傾向性評分調整后,這些指標的差異仍具有統計學意義。Czira[11]對于烏美溴銨/維蘭特羅與ICS/LABA的研究未發現兩組在急性加重方面的差異,這可能與研究對象的人群選擇相關。美國的一項回顧性研究顯示,與每日2次布地奈德/福莫特羅相比,初始每日1次糠酸氟替卡松/維蘭特羅的患者依從性更好,并且后續COPD相關急性加重的風險更低[19]。LAMA/LABA已被推薦作為持續加重的COPD患者的一線治療[20]。有報道,茚達特羅/格隆溴銨的中度或重度加重發生率低于沙美特羅/氟替卡松,并且在正在吸煙的患者中更為突出[21]。因此,治療藥物選擇及患者群體的差異可以導致LAMA/LABA和ICS/LABA兩組間的急性加重發作情況不同,未來可以設計前瞻性的實驗,并且可以對嗜酸性粒細胞是否升高、是否吸煙等不同人群特征的COPD患者進行分組討論。

本研究有一定的局限性,主要是使用回顧性調查方法,未來可以設計大樣本前瞻性的研究進一步探討[22]。其次可以考慮納入學歷以及收入等潛在的影響因素進行更加全面的研究。

綜上所述,本研究表明,在COPD初始治療中,每日1次的LABA/LAMA在藥物依從性方面優于每日2次的ICS/LABA。此外,LABA/LAMA治療的COPD患者中重度急性加重風險更低。