重癥患者侵襲性肺曲霉病的抗真菌治療用藥方案對比研究

李 茁,宗 媛,馬 娟,張 鵬,曹 璐*

0 引言

侵襲性真菌病(Invasive fungal disease,IFD)是指真菌侵入人體,在組織、器官和血液中生長或繁殖,引起嚴重炎癥或組織損傷的疾病,是一種死亡率很高的深部真菌感染。近年來,由于糖皮質激素、廣譜抗菌藥物和免疫抑制劑等在臨床的廣泛使用,IFD的發病率呈逐年上升趨勢。ICU危重癥患者由于生理防御機能損傷或崩潰,更容易感染IFD,使原有疾病惡化,其總病死率超過80%[1]。

ICU患者最常見的侵襲性真菌感染部位為呼吸系統(71.4%)[2],其中常見的病原菌為曲霉菌[3]。2011年美國胸科學會(ATS)發表的《成人呼吸和危重癥患者真菌感染治療指南》中建議,一旦臨床考慮或診斷為IPA,必須盡快積極抗真菌治療[4]。2016年美國感染病學會(IDSA)發布的最新版本《曲霉感染治療臨床指南》建議伏立康唑作為IPA的首選治療藥物,替代和挽救療法包括兩性霉素B、伊曲康唑或卡泊芬凈,而伏立康唑聯合棘白菌素類藥物的聯合治療多用于IPA初始治療效果不佳時的挽救治療[5]。

目前,關于IPA治療方案的建議主要是基于血液系統疾病和惡性腫瘤的患者,而是否適用于其他IPA患者(如ICU患者)仍然缺乏證據[6-7];鑒于ICU中IPA患者治愈率較低且死亡率較高,臨床醫生在治療時越來越傾向于選擇兩藥聯合[6]。有報道,臨床實踐中高達30%的IPA危重癥患者需要進行挽救治療[6,8-9],但目前關于IPA的替代療法及兩藥聯合治療的用藥經驗較少,其療效和安全性方面有待研究。因此,本研究納入診斷為IPA的危重癥患者,比較伏立康唑單藥、卡泊芬凈單藥或伏立康唑+卡泊芬凈聯合治療的有效性和安全性,以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2020年1月至2022年1月入住陜西省人民醫院ICU的IPA患者。

1.2 納排標準 納入標準:①年齡≥18歲;②痰培養或肺泡灌洗液中檢出曲霉菌[10](主要為煙曲霉、黃曲霉、黑曲霉、土曲霉等),且臨床診斷為IPA;③初始治療選擇伏立康唑單藥、卡泊芬凈單藥或同時使用伏立康唑和卡泊芬凈的聯合治療,劑量符合說明書及指南推薦;④抗真菌藥物單藥或聯合用藥療程≥3 d。排除標準:①對卡泊芬凈或伏立康唑藥物過敏者;②妊娠患者;③合并其他嚴重感染性疾病者;④病歷資料不全或臨床檢驗指標缺失者。

1.3 研究方法 回顧性收集患者臨床資料:年齡,性別,基礎疾病,急性生理與慢性健康評分Ⅱ(Acute physiology and chronic health evaluation,APACHEⅡ),抗真菌治療的方案和療程,抗真菌治療前后的肝功能、腎功能、血常規及病程中記錄的其他相關不良反應(Adverse drug reaction,ADR),抗真菌治療前后患者的癥狀、影像學、血氣指標、氧合指數、真菌檢出及清除情況等,患者出院時的臨床治療結局等。根據初始抗真菌治療的方案分為伏立康唑單藥治療組、卡泊芬凈單藥治療組和伏立康唑+卡泊芬凈聯合治療組,并分別進行對比分析(若患者在治療過程中更換抗真菌治療方案,則僅考慮初始方案并納入初始方案的臨床療效和安全性進行分析),明確不同治療方案之間的療效及安全性。

1.4 療效和安全性判定標準

1.4.1 安全性 主要通過抗真菌治療前后肝功能、腎功能、血常規及其他相關ADR等指標評價藥物的安全性。腎毒性診斷標準為血肌酐水平至少上升0.55 mg/dl或升高值≥基線水平的50%[11]。肝損害診斷標準為天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素(TB)同時升高,且至少有1項超過其正常值上限2倍;或血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)或結合膽紅素(CB)超過正常值上限2倍,并經血清肝炎抗原抗體系統檢查、病史分析,排除各種類型病毒性肝炎和其他導致肝損害的原因[11-12]。全血細胞減少的診斷標準為使用抗真菌藥物治療后,引起白細胞、血紅蛋白、血小板計數均低于正常范圍[13]。同時判定患者是否出現說明書中載明的其他ADR,如惡心嘔吐、皮疹、腹瀉、視覺異常及低鉀血癥等。

1.4.2 有效性 根據文獻報道,臨床療效分為痊愈、顯效、無效3個級別[6]。痊愈:治療后癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查均恢復正常,放射學檢查基本正常;顯效:治療后病情明顯好轉,但上述4項中有1項未完全恢復正常,放射學檢查好轉>50%;無效:用藥后病情及影像學檢查無明顯好轉或有所加重,甚至死亡。藥物治療的總有效率=(痊愈例數+顯效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 一般資料 納入40例患者,單藥治療組34例,聯合用藥組6例。單藥治療組中,伏立康唑組22例,男14例,女8例,平均年齡(65.5±15.8)歲,平均療程(8.4±8.4) d,平均APACHEⅡ評分(15.8±7.2)分,最常見的基礎疾病為2型糖尿病和慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD);卡泊芬凈組12例,男6例,女6例,平均年齡(66.5±15.0)歲,平均療程(9.6±5.7) d,平均APACHEⅡ評分(16.5±4.9)分,最常見的基礎疾病為COPD,其次為高血壓和2型糖尿病。聯合用藥組6例,男4例,女2例,平均年齡(71.8±13.2)歲,平均療程(7.0±2.8) d,平均APACHEⅡ評分(18.2±9.6)分,最常見的基礎疾病為COPD、腎衰竭和2型糖尿病。三組患者年齡(P=0.664)、性別(P=0.693)、平均療程(P=0.760)、基礎疾病及平均APACHEⅡ評分(P=0.066)比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同治療方案間患者的一般資料比較

2.2 真菌培養結果 真菌培養結果顯示,煙曲霉菌是IPA患者最常見的致病菌,有25例患者培養出該菌,占62.5%;其次為黃曲霉菌,為12例(30.0%);構巢曲霉菌最少,為3例(7.5%)。見表2。

表2 不同治療方案真菌培養結果[例(%)]

2.3 臨床療效 如表3所示,單藥治療組臨床總有效率為55.9%(19/34),略高于聯合用藥組(33.3%),差異無統計學意義(P=0.564);與卡泊芬凈組(41.7%)和聯合用藥組(33.3%)相比,伏立康唑組的臨床總有效率(63.7%)略高,但3組比較差異無統計學意義(P=0.280)。

表3 不同治療方案患者的療效對比[例(%)]

2.4 不良反應發生率 聯合用藥組的ADR發生率最高,為83.3%,ADR包括全血細胞減少(3例,50.0%)和腎功能異常(2例,33.3%);伏立康唑組的ADR發生率為54.5%,其中腎功能異常4例(18.2%),肝功能異常3例(13.6%),低鉀血癥3例(13.6%),視覺異常1例(4.5%);卡泊芬凈組的ADR發生率為50.0%,其中肝功能異常3例(25.0%),腎功能異常2例(16.7%),低鉀血癥1例(8.3%)。結果顯示,無論單藥治療組與聯合用藥組相比,還是3組之間相比,總ADR(P=0.130,P=0.112)、腎功能異常(P=0.376,P=0.672)、肝功能異常(P=0.264,P=0.362)、視覺異常(P=1.000,P=0.657)及低鉀血癥(P=0.449,P=0.598)發生率間差異均無統計學意義;而聯合用藥組全血細胞減少發生率高于單藥治療組(P=0.008)。見表4。

表4 不同治療方案患者ADR發生率的比較[例(%)]

2.5 全因死亡率比較 單藥治療組全因死亡率(7/34,20.59%)低于聯合用藥組66.7%(P=0.020);3組間全因死亡率比較差異有統計學意義(P=0.008)。見表5。

表5 不同治療方案患者全因死亡率的比較[例(%)]

4 討論

IPA是ICU患者中最常見的IFD類型,其臨床癥狀不典型,主要表現為咳嗽、咳痰、氣喘氣短、胸悶發熱等癥狀,與其他肺部感染性疾病的表現極為相似,易造成誤診、漏診[14]。IPA的病因較復雜,既往認為其只發生在免疫狀態較差的患者中,但近年研究表明,免疫狀態良好的患者也可能發生IPA,且發病率呈逐年上升趨勢,需引起臨床醫生和藥師的關注[15]。

IPA的病情發展較快,死亡率更高,若未進行積極救治,7～14 d內可導致患者死亡[14]。因此,IPA治療的關鍵在于盡早明確診斷、及時抗真菌治療[16]。伏立康唑是一種三唑類抗真菌藥物,通過抑制真菌漿膜的必需組分麥角甾醇的合成來破壞真菌細胞的完整性,從而達到抗真菌治療的效果[17-18],是IDSA推薦的IPA治療的首選用藥;卡泊芬凈是一種棘白菌素類藥物,通過抑制曲霉菌屬或念珠菌屬細胞壁的β(1,3)-D-葡聚糖來進行抗真菌治療,是指南推薦的IPA的替代或補救治療藥物[7,19]。本研究納入的40例IPA患者中,大多數初始選擇伏立康唑單藥進行治療,符合指南推薦;也有30%的患者因初始經驗性治療效果較好、依據患者入院時肝功能情況或醫生的用藥習慣和經驗選擇卡泊芬凈單藥進行治療;而伏立康唑聯合卡泊芬凈的治療方案較少,僅6例。

本研究結果顯示,單藥治療與聯合治療的臨床有效率無顯著差異,此外,盡管伏立康唑單藥的臨床有效率略高于卡泊芬凈單藥及伏立康唑+卡泊芬凈聯合用藥,但差異無統計學意義。這與楊凌婧等[6]納入35例IPA危重癥患者的研究結果一致,該研究顯示,伏立康唑聯合卡泊芬凈與伏立康唑單藥治療相比,并未提高患者的臨床治療效果。關于卡泊芬凈治療IFD的安全性和有效性的Meta分析結果顯示,對于確診的IPA,卡泊芬凈單藥治療效果與伏立康唑單藥治療效果相當[20],與本研究結果一致。各類抗真菌藥物ADR分析報告中,伏立康唑的ADR主要表現為視力異常、皮疹、肝腎功能異常和全血細胞減少[21],卡泊芬凈的ADR主要涉及全身系統,包括轉氨酶升高、寒戰、惡心嘔吐、發熱、皮疹、全血細胞減少等[22]。本研究中,單藥治療(伏立康唑單藥或卡泊芬凈單藥)與伏立康唑+卡泊芬凈聯合治療在總ADR、肝腎功能損傷、視力異常及電解質代謝異常發生率方面,差異無統計學意義,但聯合用藥可顯著增加全血細胞減少發生率。因此,醫生和藥師應加強對使用聯合治療方案的IPA危重癥患者血常規的監測。此外,與單藥治療相比,伏立康唑+卡泊芬凈聯合治療可顯著增加患者的死亡率,但該結果反映的并不是聯合治療是全因死亡率的預測因子,而是認為該結果與患者的合并疾病及疾病后續發展的嚴重程度相關。與單藥組比較,聯合治療組的平均APACHEⅡ評分略高,可能提示初始表現癥狀更嚴重(初始選擇聯合治療方案的患者通常疾病越嚴重),其全因死亡率越高。本研究結果顯示,初始選擇聯合治療并未改善患者的預后,未降低患者的全因死亡率,這與既往發表的研究結果一致[6]。

本研究存在一定的局限性。首先,本研究為回顧性研究,數據的同質性存在一定差別,并且有一些數據存在缺失,可能導致研究結果存在一定的偏倚;其次,納入單中心的研究數據,研究結果受醫生診斷和治療水平的影響,導致研究結果的外推性可能受到限制;指南中推薦的替代療法,如兩性霉素B和伊曲康唑等抗真菌藥物治療,因本研究納入病例使用極少,考慮到數據偏倚的問題,未對其進行分析,無法明確這些治療方案的療效和安全性;最后,本研究納入的患者數量有限,可能對研究結果造成一定影響。

綜上所述,單藥治療(伏立康唑單藥或卡泊芬凈單藥)與伏立康唑+卡泊芬凈的聯合治療在ICU的IPA患者中的臨床療效和總體安全性方面基本相當,但聯合治療會增加全血細胞減少的發生率,且并不會改善該類患者的全因死亡率及預后。因此,伏立康唑仍是危重癥IPA患者的首選治療藥物。卡泊芬凈具有較好的臨床療效和安全性,可有效替代伏立康唑用于該類患者。伏立康唑與卡泊芬凈的聯合治療不會改善危重癥IPA患者全因死亡率,不推薦作為該類患者的初始治療方案。未來需要更多隨機、對照、多中心、大樣本量的臨床試驗來驗證不同抗真菌治療方案在危重癥IPA患者中的療效和安全性。