腫瘤患者呼吸道多重耐藥菌感染中醫證型及易感因素研究

羅彩娟， 李文輝， 何浩

（廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405）

我國惡性腫瘤發病率約為278/10 萬，其中死亡率約為168/10萬，0～39歲屬惡性腫瘤的發病率較低年齡段，40 歲以后，其發病率逐年升高，80 歲年齡段人群發病率最高[1]。近年來腫瘤患者院內感染現象顯著，以多重耐藥菌（multidrugresistant organisms，MDRO）感染最為明顯，受諸多因素的干擾，如耐藥機制的變化、藥物毒副作用等，致使細菌對抗生素耐藥現象頻發[2]。惡性腫瘤患者的呼吸道防御力較弱，更易受到多重耐藥菌的感染，呼吸道入侵是多重耐藥菌感染的主要方式之一[3]。惡性腫瘤患者中多重耐藥菌感染的發生率各地區不盡相同，發生多重耐藥菌感染的危險因素亦不相同[4-5]。本研究通過收集腫瘤患者呼吸道多重耐藥菌性感染患者的年齡、性別、基礎疾病等病例資料，分析其中醫證型分布特點和易感因素，以期為制定腫瘤患者呼吸道多重耐藥菌感染中醫診療方案提供支持依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組采用病例對照研究方法，收集2020年5月1日～2022年4月30日在廣州中醫藥大學第一附屬醫院住院治療的合并呼吸道感染的腫瘤患者，共500 例。根據痰培養結果進行分組，以痰細菌培養陽性的250例呼吸道多重耐藥菌感染腫瘤患者為多耐組，以痰細菌培養陽性的250 例呼吸道非多重耐藥菌感染腫瘤患者為對照組。

1.2 診斷標準

1. 2. 1 西醫診斷標準 （1）腫瘤疾病診斷標準：參照《國際疾病分類腫瘤學》中相關腫瘤疾病的診斷標準[6]，結合患者臨床癥狀、實驗室指標及影像學檢查輔助診斷，經手術切除后活檢等病理學檢查確診相關腫瘤疾病。（2）多重耐藥菌感染的診斷標準：參照《醫院感染學》[7]進行多重耐藥菌感染的確診，致病菌對三類及三類以上抗菌藥物不敏感。

1.2.2 中醫辨證標準 參照王永炎等主編、上?？茖W技術出版社出版的《實用中醫內科學》[8]中的中醫辨證分型標準，具體分為痰濁阻肺、痰熱蘊肺、水飲凌心、痰迷心竅、熱陷心包、脾腎兩虛、肺腎兩虛、肝腎陰虛、心腎陽虛等證型。

1. 3 納入標準（1）多耐組納入標準：符合腫瘤疾病診斷標準與多重耐藥菌感染診斷標準，痰培養發現多重耐藥菌，感染部位為呼吸道的患者。（2）對照組納入標準：符合腫瘤疾病判定標準，痰細菌培養陽性，為非多重耐藥菌，感染部位為呼吸道的患者。

1.4 排除標準中醫證型診斷不明確或病例資料不完整的患者。

1.5 研究方法

1. 5. 1 臨床資料收集 設計腫瘤患者臨床觀察表，收集患者以下臨床資料：①一般資料，包括姓名、性別、年齡、職業、入院日期、化療周期等。②原患腫瘤及癌癥分期。③本次入院身體狀況、發病狀況，以及入院后中醫辨證分型及實驗室指標檢查結果。④痰培養結果。⑤病情轉歸。⑥證候積分：參照文獻[4]的中醫證候積分量表，自制中醫證候評分問卷，每項癥狀積分分值在0～6 分之間，總分為120 分。評分方式為正向評分，即得分越高，其癥狀越嚴重；其中，每份病例資料的輕度評分范圍為0～10分，中度評分范圍為10～20 分，重度評分范圍為20～30 分，再乘以例數得出該證型不同程度（分輕度、中度、重度）的證候積分。記錄并對比2組患者各證型不同程度的中醫證候積分。

1. 5. 2 研究內容 比較2 組患者的年齡、性別、臨床相關檢查結果及既往抗菌藥物使用狀況等臨床資料的差異，分析呼吸道多重耐藥菌感染腫瘤患者的中醫證候分布特點、病原菌分布特點和易感因素。

1.6 統計方法應用SPSS 23.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數± 標準差（x±s）表示，正態分布數據組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態分布數據組間比較采用秩和檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗；易感因素分析采用多因素Logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料分析表1結果顯示：2組患者的基礎性疾?。òǜ哐獕骸⑻悄虿　⒐谛牟。⒒熤芷凇⒖咕幬锸褂脮r間、白蛋白、血紅蛋白比較，差異均有統計學意義（P＜0.05 或P＜0.01），而2組患者的年齡、性別、抗菌藥物使用種類、腫瘤類型等比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表1 2組呼吸道感染腫瘤患者的一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups of tumor patients with respiratory tract infections [±s或例（%）]

表1 2組呼吸道感染腫瘤患者的一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups of tumor patients with respiratory tract infections [±s或例（%）]

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（續表1）

表1 2組呼吸道感染腫瘤患者的一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups of tumor patients with respiratory tract infections [±s或例（%）]

注：①P＜0.05，②P＜0.01，組間比較

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2.2 病原菌分布特點表2 和表3 結果顯示：多耐組的病原菌主要為：鮑曼不動桿菌（85 株，30.90%）、銅綠假單胞菌（65株，23.64%）、大腸埃希菌（55 株，20.00%）、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（35 株，12.73%）及肺炎克雷伯菌（35 株，12.73%），以革蘭氏陰性菌為主，共240 株，占87.27%。對照組的病原菌主要為肺炎鏈球菌（75株，29.41%）、金黃色葡萄球菌（65株，25.49%）、溶血性鏈球菌（35 株，13.73%）、銅綠假單胞菌（30 株，11.76%）、肺炎克雷伯菌（25 株，9.80%）、大腸埃希菌（25 株，9.80%），以革蘭氏陽性菌為主，共175株，占68.63%。

表2 多耐組呼吸道感染腫瘤患者的病原菌分布特點Table 2 Characteristics of the distribution of pathogenic bacteria in multidrug-resistant organism（MDRO）group of tumor patients with respiratory tract infections

表3 對照組呼吸道感染腫瘤患者的病原菌分布特點Table 3 Characteristics of the distribution of pathogenic bacteria in the control group of tumor patients with respiratory tract infections

2.3 腫瘤患者呼吸道多重耐藥菌感染易感因素的多因素分析將高血壓史、糖尿病史、冠心病史、化療周期、抗菌藥物使用時間、白蛋白、血紅蛋白等單因素分析中差異有統計學意義的變量納入Logistic 回歸分析模型，結果顯示，以上變量均是腫瘤患者呼吸道多重耐藥菌感染的危險因素，差異均有統計學意義（P＜0.05 或P＜0.01）。結果見表4。

表4 腫瘤患者呼吸道多重耐藥菌感染易感因素的多因素Logistic回歸分析結果Table 4 Results of multivariate logistic regression analysis of susceptible factors for respiratory MDRO bacterial infection in tumor patients

2.4 2組患者各證型嚴重程度比較表5結果顯示：實證方面，多耐組痰濁阻肺、熱陷心包、痰熱蘊肺的證型表現均較對照組嚴重，差異均有統計學意義（P＜0.05 或P＜0.01）；虛證方面，多耐組脾腎兩虛、肺腎兩虛、肝腎陰虛及心腎陽虛的證型表現均較對照組嚴重，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。相較于非多重耐藥菌感染腫瘤患者，多重耐藥菌感染腫瘤患者病情較重，中醫證型以虛實夾雜型為主，而非多重耐藥菌感染腫瘤患者以實證居多。

表5 2組呼吸道感染腫瘤患者各證型嚴重程度比較Table 5 Comparison of the severity of various syndrome types between the two groups of patients with respiratory tract infection tumors

3 討論

3.1 相關危險因素分析

3.1.1 與化療周期長短有關 本研究結果顯示，隨著化療周期越長，腫瘤患者耐抗生素的種類越多。李巍等[9]回顧性調查了惡性腫瘤患者，發現腫瘤患者耐藥菌的比例隨化療周期的延長而升高，與本研究結果一致。王慧娟等[10]的研究發現，腫瘤患者化療3個周期后為其多重耐藥菌感染的高發時間段。從中醫角度考慮，多重耐藥菌感染類似于“肺熱病”，具有疫氣的性質，其致病性、毒力均較強。一般認為醫院屬毒邪聚集之地，一定程度上可加大患者感染機率。《溫病條辨》指明“溫病由口鼻而入，鼻再通肺，始手太陰”，加上患者化療周期的延長，持續損耗機體正氣，正氣虛損加大邪氣感染機率，即所謂“邪之所湊，其氣必虛”。為此，實施治療期間應注意同時兼顧解毒、化痰、祛濕以祛邪，以確保邪不傷正。

3.1.2 與抗菌類藥物的使用有關 既往研究認為，抗菌類藥物的使用為患者發生耐藥菌感染最重要的危險因素。本研究發現，在抗菌類藥物的應用上，多耐組腫瘤患者抗菌類藥物的使用方面表現出長期性、多種聯合等特點，與對照組的抗菌藥物使用種類及使用時間比較差異有統計學意義，表明腫瘤患者呼吸道多重耐藥菌感染與抗菌類藥物的使用密切相關。

臨床上，青霉素類藥物類似于中醫清熱解毒類藥物，性偏陰，最易傷及患者脾胃陽氣；而哇諾酮類、大環內酯類等藥物類似于中醫溫陽燥濕類藥物，性偏陽，最先傷及患者脾胃陰津，患者長時間聯合運用抗生素，身體邪氣并不能及時祛除，還會損耗正氣。本研究發現，呼吸道多重耐藥菌感染的腫瘤患者表現為表證較輕，而里證頗急，以毒邪深伏為主。若患者患病前期行用藥干預，并不能充分殺滅或抑制病原菌，邪氣長期伏留于患者體內，病程延長，從而導致細菌耐藥性增強。

3.1.3 與合并基礎病有關 本研究發現，250 例呼吸道多重耐藥菌感染腫瘤患者均合并有糖尿病、高血壓等多種基礎疾病。基礎疾病一般病史較長，多為先天之本損傷。其中，多耐組與對照組的合并基礎病情況比較，差異均有統計學意義，表明多耐組有高血壓、冠心病及糖尿病的患者人數明顯高于對照組。中醫認為，久病毒素入腎，腎主藏精，腎納機體五臟之精，而患者久病后必然腎虛、精血不足。高血壓、糖尿病等常見基礎病主要以陰虛為主，多為正虛表現，均可削弱患者機體運化藥物的能力，從而導致患者機體不再對祛邪之抗生素敏感。

3.1.4 與營養狀態有關 本研究發現，呼吸道多重耐藥菌感染腫瘤患者的血紅蛋白、白蛋白水平較對照組低。傳統上，機體血清蛋白含量主要用途為評估患者營養狀況，而患者機體白蛋白含量為醫護人員判斷患者全身炎癥反應程度的重要指標；現代中醫常將血紅蛋白、白蛋白等作為量化正氣虧損的主要指標。本研究結果表明，機體正不勝邪可能為腫瘤患者發生呼吸道多重耐藥菌感染的致病因素。腫瘤患者化療周期普遍較長，機體能量消耗過多，加之化療藥物胃腸道毒副作用嚴重，使得患者易納呆食少，氣血生化不足，傷及脾腎，從而未能達到助藥物祛邪滅邪的目的[11]。本研究發現，重耐藥菌感染腫瘤患者的臟腑之氣虧耗特點明顯，中醫證候多為虛實夾雜。分析其原因，高齡者下元虧虛，罹患消渴、虛勞類慢性疾病的風險較低齡者明顯升高，而患者患慢性病時以抗邪無力、肺失宣降為主，津液、血液運行功能低下，痰、熱、瘀、毒等病理產物相互作用、相互影響，傷及肺氣、肺陰，引起邪熱內蒸、逼津外泄等而致使汗液增多，加之過用苦寒藥而化燥傷陰等原因，持續耗損患者機體內之陰液[12]。故呼吸道多重耐藥菌感染腫瘤患者的病理過程常常伴隨有臟腑虧損、正氣不足。

3.2 中醫證型分析本研究發現，在實證方面，多耐組的痰濁阻肺、熱陷心包證型表現明顯較對照組重，多耐組腫瘤患者病情更重的原因可能與呼吸道多重耐藥菌的毒邪特性相關。中醫學認為，毒邪易深伏。初起發病時，腫瘤患者多表現為里證，主伏氣，即病邪潛伏在患者某些部位，逐漸改變其內在體質；當某種外界干擾物再次刺激機體時，外邪引動伏邪，患者發病。同時，存在內虛病理基礎，患者發病狀態下常虛實夾雜，病情嚴重。而在虛證方面，多耐組的脾腎兩虛、肺腎兩虛、肝腎陰虛及心腎陽虛證型表現較對照組重，患者例數較對照組多，表明正氣虧損、正不勝邪可能是導致腫瘤患者呼吸道多重耐藥菌感染的重要機制。

綜上所述，呼吸道多重耐藥菌感染腫瘤患者具有病情重、合并高血壓等基礎病、化療周期長等特點，患者合并基礎病風險升高，加之患者基礎疾病病情較重，合并呼吸道多重耐藥菌感染時療效不佳，延長了化療周期，而治療引起的不適癥狀又是腫瘤患者發生呼吸道多重耐藥菌感染的重要原因。鐘雪等[13]報道，在治療之初，常需重新為部分患者選定抗菌治療方案，可能與耐藥菌感染相關。因此，詳細了解耐藥菌感染發生的危險因素在腫瘤患者耐藥菌感染的防治方面具有重要的意義。