通絡扶正湯對腦卒中后遺癥患者血清Wnt3a、Wnt5a表達量及神經功能影響分析

顧亮亮， 喬鑫， 傅國惠， 沈雷， 梁燕， 梁新明， 武海博， 范崇桂

（南陽市中心醫院神經內科，河南南陽 473000）

腦卒中是一種臨床常見的腦血管疾病，多見于中老年人群，具有發病率高、致殘率高、致死率高等特征[1]。調查顯示，將近70%的腦卒中患者存在肢體功能障礙[2]。腦卒中后遺癥具體表現為嗆食嗆水、吞咽困難、癡呆、言語謇澀、肢體麻木、半身不遂等，降低了患者生活自理能力，給社會及患者家庭均帶來了沉重負擔。臨床有研究表明，分泌型糖蛋白/β-連環蛋白（Wnt/β-catenin）信號通路參與了神經元細胞受損、凋亡等病理過程，通過調節Wnt 等蛋白表達，可促進神經元增殖，減輕神經功能受損程度[3]。由此可見，糾正Wnt蛋白異常表達在腦卒中后遺癥治療中具有重要意義。康復治療療程較長、起效緩慢，治療效果受患者治療配合度、依從性影響較大。西醫治療腦卒中后遺癥以抗血小板聚集、營養腦神經、調控血壓和血糖等為主，雖然可起到改善神經功能的效果，但整體療效欠佳[4]。腦卒中后遺癥屬于中醫領域“中風”等范疇。中醫認為該病的發生與內傷積損、飲食不節、外邪侵襲、情志內傷、勞逸過度等有關，以上致病因素導致氣血逆亂，臟腑功能失調，肝風內動，肝陽上亢，經脈壅塞，夾痰夾火，蒙閉腦竅，從而誘發言語不利、半身不遂、猝然昏仆等癥狀，治療應遵循“通絡扶正、醒腦開竅、化痰通腑”的原則。通絡扶正湯為本院傅國惠主任醫師經驗方，臨床用于治療腦卒中后遺癥患者，常可取得令人滿意的療效。基于此，為探究通絡扶正湯對腦卒中后遺癥患者血清Wnt3a、Wnt5a 表達量及神經功能的影響，本研究選取本院神經內科2021 年1 月至2023 年1 月接診的146例腦卒中后遺癥患者進行回顧性研究，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組采用回顧性研究方法，選取2021 年1 月至2023 年1 月南陽市中心醫院神經內科接診的146例腦卒中后遺癥風痰瘀阻證患者為研究對象，根據治療方案的不同將患者分為觀察組和對照組，每組各73 例。本研究符合醫學倫理學要求并通過南陽市中心醫院倫理委員會的審核批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照中華醫學會全國第四屆腦血管病學術會議制定的《各類腦血管疾病診斷要點》[5]中有關腦卒中的診斷標準，并均經頭顱磁共振成像（MRI）、電子計算機斷層掃描（CT）等影像學檢查確診。

1.2.2 中醫診斷標準 參照國家中醫藥管理局腦病急癥協作組制定的《中風病診斷與療效評定標準（試行）》[6]中有關中風風痰瘀阻證的診斷標準。主癥：言語謇澀，口眼歪斜，半身不遂，感覺減退或消失；次癥：惡心嘔吐，痰多而黏，頭暈目眩；舌質暗淡，苔白膩或薄白，脈弦細。主癥+2 項或2項以上次癥+舌苔脈象，即可確診。

1.3 納入標準①符合上述腦卒中診斷標準，且均處于后遺癥期，發病時間≥6個月；②中醫證型為風痰瘀阻證；③年齡為40 ~ 80 周歲，性別不限；④均為首次出現腦卒中；⑤心、肺、肝、腎等重要臟器功能無異常；⑥臨床資料完整、齊全的患者。

1.4 排除標準①合并有顱內腫瘤等其他腦部疾病的患者；②對本研究所涉及藥物過敏的患者；③同期正在參加其他臨床研究或中途因病情變化而退出研究的患者；④其他因素引發的肌張力障礙患者；⑤合并惡性高血壓，收縮壓（SBP）/舒張壓（DBP）≥180/110 mmHg 的患者；⑥合并呼吸衰竭、心力衰竭的患者；⑦存在藥物依賴史、吸毒史、酒精成癮史的患者；⑧合并惡性腫瘤的患者；⑨合并循環、呼吸、內分泌、造血系統疾病的患者；⑩合并狂躁癥、焦慮癥等精神障礙性疾病的患者；○1臨床資料收集不完整的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予常規西藥及康復治療。（1）常規西藥治療：①給予抗血小板聚集、調血脂、降血糖、降血壓等基礎治療。②丁苯酞膠囊（生產企業：石藥集團恩必普藥業有限公司；批準文號：國藥準字H20 050299；規格：100 mg/粒），口服，每日2次，每次100 mg。（2）常規康復治療。具體操作如下：①上肢訓練：指導患者采取臥位，告知患者用手摸對側的前額、口、肩膀等，醫生在旁輔助患者完成以上動作；指導患者采取坐位，上肢放在桌面上，告知患者用拇指、前臂或手背等將桌子上的塑料杯、積木塊推至指定的地方，或將其中一件物品抓住，放到另一個地方。訓練時應根據患者具體情況，逐漸延長需要移動的距離、增加抓握或推動物品的重量，以達到提高手臂、肩關節肌力的目的，及時糾正軀干傾斜、過度聳肩等。②下肢訓練：指導患者采取仰臥位，做動態橋式、單橋、雙橋運動，內收、外展下肢，俯臥、側臥屈膝，不同的運動項目均應設置目標點，告知患者應集中注意力至目標點上，逐漸延長訓練時間及移動距離，或通過小腿綁彈力繃帶、沙袋的方式進行抗阻運動。③平衡及體位變換訓練：指導患者采取仰臥位，雙足與頭同時或分別離開床面，以增強軀干肌力；并指導患者進行從床邊坐位到躺下、坐位向前、軀干側屈、軀干前傾、拾物訓練、低凳起坐、雙足交替踏板、時間限制內拋球、接球等訓練，逐漸擴大物體體積、重量。每次40~60 min，每日2次，連續訓練6 d后休息1 d。連續治療3周后評價療效。

1.5.2 觀察組 在對照組的基礎上給予通絡扶正湯治療。方藥組成：膽南星10 g、法半夏10 g、桃仁10 g、天麻15 g、全蝎5 g、紅花10 g、丹參15 g、地龍10 g、陳皮10 g、雞血藤30 g、茯苓15 g、白術15 g、甘草10 g。上述中藥均由南陽市中心醫院中藥房提供。每日1劑，常規煎取300 mL，分早、晚2次溫服，每次150 mL。連續治療3周后評價療效。

1.6 觀察指標及療效評價標準

1.6.1 臨床療效評價 參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]制定中醫證候評分量表，根據癥狀嚴重程度分無、輕度、中度、重度4級，主癥分別賦值0、2、4、6 分，次癥分別賦值0、1、2、3分，統計中醫證候積分。再根據治療前后中醫證候積分減分率進行療效評價：①顯效：中醫證候積分減分率≥70%；②有效：30%≤中醫證候積分減分率＜70%；③無效：中醫證候積分減分率＜30%。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.6.2 神經功能缺損程度評估 采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分評估患者的神經功能缺損程度，具體包括構音障礙、共濟失調、面癱、凝視等11 項內容，總分為42 分；分值越高，表示神經功能缺損越嚴重[8]。分別于治療前后由主治醫師測評。

1.6.3 平衡能力評估 采用Berg 平衡量表（BBS）評分評估患者的平衡能力，以0 ~ 4 級評分法評價，共有14 項內容，總分為56 分；分值越低，表示平衡能力越差[9]。分別于治療前后由主治醫師測評。

1.6.4 運動障礙程度評估 采用Fugl-Meyer 量表（FMA）評分評估患者的運動障礙程度，上肢共66 分，下肢共34 分，總分為100 分；運動障礙嚴重＜50 分，運動障礙明顯50~84 分，運動障礙中度85~95 分，運動障礙輕度96~99 分[10]。分別于治療前后由主治醫師測評。

1.6.5 獨立行走能力評估 采用Holden步行功能分級（FAC）評估患者的行走能力：患者無法行走，完全依賴輪椅，需要至少2 人輔助才能行走為0 級；患者需要1 人輔助或雙拐才能行走為1 級；間斷或持續性的需要1人輔助，利用單拐或矯正器可維持平衡為2 級；患者可以獨立行走，但需要1 人言語指導或監護為3級；患者可以獨立行走在平面上為4 級；患者可獨立行走任何地方為5 級；級別越高，表示步行能力越強[11]。分別于治療前后由主治醫師測評。

1. 6. 6 軀干屈伸肌群表面肌電均方根值（RMS）分別于治療前后采用肌電圖誘發電位儀（型號：ndi-092；生產企業：北京邁潤醫療醫療器械有限公司）采集患者豎脊肌、腹直肌表面肌電RMS 值。采集期間指導患者進行運動想象，采集頻率為1 000 Hz，靈敏度是1 μV，抗阻≥100 MΩ，運動噪音降至最低。

1. 6. 7 血清Wnt3a、Wnt5a 表達量 分別于治療前后采集患者空腹靜脈血5 mL，分離血清，以逆轉錄-聚合酶鏈反應（RT-PCR）法檢測血清Wnt3a、Wnt5a表達量。

1.6.8 不良反應發生率 統計2 組患者治療過程中過敏性皮炎、皮膚瘙癢、呼吸困難、胃腸道反應等不良反應發生情況，比較2組患者的不良反應發生率。

1. 7 統計方法選擇SPSS 26.0 統計軟件進行數據的統計分析。計量資料（均符合正態分布和方差齊性要求）以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗或F檢驗；計數資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確概率檢驗，等級資料組間比較采用Ridit 分析。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 2 組患者的基線資料比較表1 結果顯示：2 組患者的性別、年齡、病程、體質量指數（BMI）、腦卒中類型、偏癱部位等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2 組患者的基線特征基本一致，有可比性。

表1 2組腦卒中后遺癥患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with sequela of cerebral apoplexy （±s）

表1 2組腦卒中后遺癥患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with sequela of cerebral apoplexy （±s）

注：BMI：體質量指數

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2.2 2組患者臨床療效比較表2結果顯示：治療3 周后，觀察組的總有效率為95.89%（70/73），對照組為79.45%（58/73），組間比較（χ2檢驗），觀察組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表2 2組腦卒中后遺癥患者臨床療效比較Table 2 Comparison of clinical efficacy of between the two groups of patients with sequela of cerebral apoplexy [例（%）]

2. 3 2 組患者治療前后NIHSS、BBS、FMA評分比較表3 結果顯示：治療前，2 組患者的NIHSS、BBS、FMA 評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的NIHSS 評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），BBS、FMA 評分均較治療前明顯升高（P＜0.05），且觀察組對NIHSS評分的降低幅度及對BBS、FMA評分的升高幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表3 2組腦卒中后遺癥患者治療前后NIHSS、BBS、FMA評分比較Table 3 Comparison of the scores of National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS），Berg Balance Scale（BBS）and Fugl-Meyer Scale（FMA）between the two groups of patients with sequela of cerebral apoplexy before and after treatment（±s，分）

表3 2組腦卒中后遺癥患者治療前后NIHSS、BBS、FMA評分比較Table 3 Comparison of the scores of National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS），Berg Balance Scale（BBS）and Fugl-Meyer Scale（FMA）between the two groups of patients with sequela of cerebral apoplexy before and after treatment（±s，分）

注：NIHSS：美國國立衛生研究院卒中量表；BBS：Berg 平衡量表；FMA：Fugl-Meyer 量表。①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

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2. 4 2 組患者治療前后FAC分級比較表4 結果顯示：治療前，2組患者FAC分級比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的FAC 分級均較治療前改善（P＜0.05），且觀察組對FAC 分級的改善作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組腦卒中后遺癥患者治療前后FAC分級比較Table 4 Comparison of Holden functional ambulation category（FAC）grading between the two groups of patients with sequela of cerebral apoplexy before and after treatment [例（%）]

2. 5 2 組患者治療前后軀干屈伸肌群表面肌電RMS 值比較表5結果顯示：治療前，2組患者的豎脊肌、腹直肌表面肌電RMS 值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的豎脊肌、腹直肌表面肌電RMS 值均較治療前明顯升高（P＜0.05），且觀察組對豎脊肌、腹直肌表面肌電RMS 值的升高幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表5 2組腦卒中后遺癥患者治療前后軀干屈伸肌群表面肌電RMS值比較Table 5 Comparison of surface electromyographic root mean square（RMS）values of trunk flexors and extensors between the two groups of patients with sequela of cerebral apoplexy before and after treatment（±s，μV）

表5 2組腦卒中后遺癥患者治療前后軀干屈伸肌群表面肌電RMS值比較Table 5 Comparison of surface electromyographic root mean square（RMS）values of trunk flexors and extensors between the two groups of patients with sequela of cerebral apoplexy before and after treatment（±s，μV）

注：RMS：均方根值。①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

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2.6 2組患者治療前后血清Wnt3a、Wnt5a表達量比較表6 結果顯示：治療前，2 組患者的血清Wnt3a、Wnt5a 表達量比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的血清Wnt3a、Wnt5a表達量均較治療前明顯升高（P＜0.05），且觀察組對血清Wnt3a、Wnt5a表達量的升高幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表6 2組腦卒中后遺癥患者治療前后血清Wnt3a、Wnt5a表達量比較Table 6 Comparison of serum Wnt3a and Wnt5a expression levels between the two groups of patients with sequela of cerebral apoplexy before and after treatment（±s）

表6 2組腦卒中后遺癥患者治療前后血清Wnt3a、Wnt5a表達量比較Table 6 Comparison of serum Wnt3a and Wnt5a expression levels between the two groups of patients with sequela of cerebral apoplexy before and after treatment（±s）

注：Wnt：分泌型糖蛋白。①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

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2.7 2組患者不良反應發生率比較表7結果顯示：觀察組的不良反應發生率為4.11%（3/73），對照組為6.85%（5/73），組間比較（χ2檢驗），差異無統計學意義（P＞0.05）。

表7 2組腦卒中后遺癥患者不良反應發生率比較Table 7 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups of patients with sequela of cerebral apoplexy [例（%）]

3 討論

腦卒中后遺癥是指腦卒中患者在患病6 個月后，仍舊存在不同程度的半身不遂、口眼歪斜、言語溝通障礙、記憶力減退、肢體麻木、嗆食嗆水、吞咽困難等癥狀，以及患者的平衡能力及步行能力較差等狀態。人體大腦具有可塑性、神經中樞系統具有代償能力，積極有效的康復治療可促進側支循環建立，改善神經功能受損程度[12]。但由于腦卒中后遺癥期患者已經錯失了最佳的康復治療時機，中樞神經系統功能恢復速度以及恢復程度明顯減慢，單純康復訓練難以取得理想的治療效果。丁苯酞具有抑制活性氧生成、減輕細胞受損程度、維持細胞形態、抗自由基、解除血管痙攣等作用[13]。但有報道[14]顯示，丁苯酞單一用藥在腦卒中治療中總有效率較低，并不能滿足臨床治療需求。有學者[15]發現，分泌型糖蛋白/β-連環蛋白（Wnt/β-catenin）信號通路與腦缺血再灌注損傷有關，調節該信號通路可阻斷神經細胞損傷。故尋求一種安全、有效的治療方案，提高腦卒中后遺癥臨床治療效果及對Wnt 蛋白異常表達的調節作用已成為目前臨床關注的熱點和重點。

中醫認為，中風多發生于老年人群，隨著年齡的增長，內傷積損，元氣漸衰，易感外邪，元氣虧虛導致血液運行不暢，腦絡瘀阻，從而誘發中風。又因勞逸失度、情志不暢、嗜食肥甘等引起氣血上逆，上犯于腦，血溢腦脈，腦脈痹阻，蒙蔽神明，加重臟腑陰陽失調，誘發肢體偏癱等癥狀。該病屬于本虛標實之癥，本虛為肝腎陰虛，標實為氣、瘀、痰、火、風，兩者相互影響、互為因果，痰瘀會影響氣血運行，導致瘀血停滯經絡，加重血瘀之癥。中醫治療遵循整體觀念、辨證論治的原則，結合腦卒中后遺癥的病因病機，認為治療風痰瘀阻證中風，應以“通絡祛瘀、行氣活血、化痰通腑”為治則。基于此，本研究采用本院傅國惠主任醫師經驗方通絡扶正湯治療腦卒中后遺癥患者，取得令人滿意的療效。

本研究所采用的通絡扶正湯中的法半夏具有燥濕化痰作用，膽南星具有清熱化痰、熄風止痙作用，膽南星與法半夏相結合，一燥一涼，協同作用，可增強祛痰作用；天麻具有祛風通絡、平肝熄風作用，以上三者共為君藥。紅花、桃仁具有活血祛瘀作用；地龍、全蝎具有祛風通絡功效，以上四者共為臣藥。陳皮具有燥濕化痰、理氣健脾作用；茯苓具有健脾滲濕作用；白術具有健脾燥濕作用；丹參具有活血清熱功效；雞血藤具有舒經活絡、行血散瘀作用，以上五者共為佐藥。甘草具有調和藥性的作用，為使藥。諸藥配伍，可發揮活血通絡、滌痰熄風的作用，可促進腦卒中后遺癥患者偏癱肢體功能的恢復。本研究結果顯示，治療3 周后，觀察組的總有效率為95.89%（70/73），對照組為79.45%（58/73），組間比較，觀察組的療效明顯優于對照組，且觀察組對美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分的降低幅度及對Berg 平衡量表（BBS）、Fugl-Meyer 量表（FMA）評分的升高幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01），表明通絡扶正湯可有效減輕腦卒中后遺癥患者神經功能受損程度及運動障礙，提高平衡能力及治療效果。

本研究結果顯示，治療后，2組患者的Holden步行功能分級（FAC）均較治療前明顯改善（P＜0.05），且觀察組對FAC 分級的改善作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。由此可見，通絡扶正湯可有效改善腦卒中后遺癥患者步行能力，考慮與通絡扶正湯中諸多藥物通過多途徑、多靶點、多成分發揮了降低血液黏稠度，恢復腦部血液供應，糾正腦細胞缺氧、缺血狀態，促進受損腦細胞代償功能恢復等作用有關。

此外，腦卒中患者由于中樞神經系統受損，軀干肌群肌力減弱，會出現肌群間協調、運動模式改變等功能異常，對四肢運動能力、平衡能力等均產生不良影響。本研究發現，治療后，2 組患者的豎脊肌、腹直肌表面肌電均方根值（RMS）均較治療前明顯升高（P＜0.05），且觀察組對豎脊肌、腹直肌表面肌電RMS 值的升高幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。說明通絡扶正湯可有效提高軀干屈伸肌群表面肌電RMS 值，其作用可能是通過抑制細胞凋亡、改善微循環障礙、調節代謝紊亂等對抗腦損傷機制，從而促進受損中樞神經系統功能恢復。由此可見，通絡扶正湯輔助西藥及康復訓練，中西醫結合，優勢互補，可增強康復訓練效果，增強軀干控制肌群的能力，從而提高肌群平衡性，彌補單純西醫治療的不足。

分泌型糖蛋白（Wnt）具有調節靶基因表達、激活細胞中信號傳導分子的作用，參與了細胞增殖、分化等病理過程。近年來，有學者[16]發現，Wnt 是腦血管生成的重要介質，Wnt/β-catenin 信號通路與血腦屏障形成、血管重塑、神經干細胞軸突形成、增殖分化等有著極為密切的聯系。Wnt3a可結合細胞膜特異性受體，傳導信號至β-catenin，啟動下游靶基因轉錄及翻譯等過程，對于神經干細胞分化具有促進作用[17]。Wnt5a可調節內皮細胞增殖等過程，結合Frz/LRP5 后，可將經典Wnt 信號通路激活，對軸突生長以及神經元建立具有促進作用[18]。本研究結果顯示，治療后，2 組患者的血清Wnt3a、Wnt5a 表達量均較治療前明顯升高（P＜0.05），且觀察組對血清Wnt3a、Wnt5a表達量的升高幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。說明通絡扶正湯可糾正Wnt3a、Wnt5a異常低表達。其原因分析如下：通絡扶正湯中的法半夏中含有半夏蛋白、氨基酸等成分，可抑制中樞神經細胞凋亡，拮抗氧化應激損傷，調節神經遞質釋放，發揮營養腦神經的作用[19]。膽南星具有調節心血管系統、安神、鎮靜、抗驚厥等作用[20]。天麻中含有天麻素及多種微量元素，通過調節MyD88/NF-κB/TNF-α信號通路，可發揮腦神經保護、抵抗缺血再灌注損傷、增加腦血流量、清除氧自由基等作用[21]。現代藥理研究[22-23]表明：桃仁、紅花中含有甾醇、苷類、有機酸等物質，具有抗動脈粥樣硬化、擴張外周血管、增加腦血流量、改善腦部微循環作用。全蝎具有免疫調節、抗血栓形成、抗驚厥、抑制血小板聚集等作用。地龍中含有蛋白質、蚓激酶等成分，可通過激活PI3K/AKT 信號通路，發揮抗凝、溶解血栓、減輕神經元受損等作用[24]。白術具有鎮靜、抗凝血、減輕腦缺血再灌注損傷等作用[25]。茯苓具有抗病毒、免疫調節等功效。陳皮具有抗氧化應激、糾正血脂代謝紊亂、抗血小板聚集、保護腦神經、改善血液流變學等作用。雞血藤中含有黃酮類等物質，可發揮抗氧化應激、改善血液循環等作用[26]。可見本益氣豁痰化瘀方通絡扶正湯中諸多藥物均具有糾正腦缺血再灌注損傷、增加腦部血流量、改善腦部血液循環、抗血小板聚集、保護中樞神經細胞、調節神經遞質釋放等作用，可促進軸突生長以及神經元建立，在腦卒中后遺癥治療中發揮了積極作用。

本研究還發現，觀察組的不良反應發生率為4.11%（3/73），對照組為6.85%（5/73），組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。說明通絡扶正湯輔助西藥及康復治療，不會增加不良反應，且治療期間出現的過敏性皮炎、皮膚瘙癢、呼吸困難、胃腸道反應等不良反應，停藥后均可自行消退。

綜上所述，通絡扶正湯可提高腦卒中后遺癥患者臨床治療效率，促進受損神經功能及運動功能恢復，改善步行能力和平衡能力，提高豎脊肌、腹直肌肌力，糾正血清Wnt3a、Wnt5a 異常低表達，且不良反應發生率較低，值得臨床推廣應用。