針刺聯合中藥治療偏頭痛療效與安全性的Meta分析

張瑞環， 楊耀峰， 王曉斌， 惠文靜， 陳鈞

（1.榆林市中醫醫院，陜西榆林 719000；2.陜西省中醫醫院，陜西西安 710000）

偏頭痛是臨床中最常見的原發性頭痛類型，是第二大常見的神經系統失能性疾病[1]，臨床以頭痛多為偏側，發作性中重度、搏動樣頭痛為主要表現，常伴有惡心、嘔吐，光、聲刺激或日常活動均可加重頭痛。流行病學調查顯示：在我國18～65 歲人群中偏頭痛的患病率為9.3%，男女比值為1∶2.2，40～49 歲為年齡患病率高峰[2]。其中，我國1/7 的偏頭痛患者可有先兆癥狀[3]，且偏頭痛患者就診率僅為52.9%，普遍存在預防性治療不足、鎮痛藥物使用過度等情況[4-6]。反復發作性的偏頭痛不但使患者生活質量、工作效率下降，而且給社會醫療資源帶來巨大的經濟負擔。目前，特異和非特異的西藥在治療偏頭痛方面效果明顯，但在臨床治療中存在諸多不足。如西比靈（氟桂利嗪）作為有效緩解偏頭痛癥狀的藥物，對于血管的痙攣具有擴張作用，在臨床中應用廣泛；然而，長期、大量服用西比靈可誘發抑郁、錐體外系癥狀等不良反應[7]。由于西藥的毒副作用，患者轉而求助于傳統中醫藥治療偏頭痛，隨著療效優勢突顯，中醫療法也逐漸受到患者的信賴。偏頭痛是中國針灸界制訂國際標準最早，同時也是形成臨床實踐指南的優勢病種。臨床中應用針刺，或針刺聯合中藥，或針刺聯合西藥治療偏頭痛已大量開展。傳統中藥制劑在治療偏頭痛的選方上遵循辨證論治加減，聯合西藥可起到協同增效、減低毒副反應的作用。本研究擬對針刺聯合傳統中藥制劑治療偏頭痛的現代中醫臨床對照研究進行Meta 分析，以期為中醫藥治療偏頭痛提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網期刊全文數據庫（CNKI）、萬方學術期刊全文數據庫（Wanfang）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、中國生物醫學數據庫（CBM）、美國生物醫學信息檢索系統（PubMed）、國際循證醫學圖書館（Cochrane Library）等各大數據庫。檢索語言為中文和英文；檢索時間為各數據庫自建庫以來至2023年4月2日；采取主題詞聯合自由詞的方式進行檢索，中文檢索關鍵詞為“偏頭痛”“針灸”“針刺”“中藥（湯劑、丸劑、散劑、膠囊）”“西比靈（氟桂利嗪）”等。英文檢索詞為“migraine”“armature”“needling”“prod”acupuncture”“Traditional Chinese medicine（decoction，compound， combination， tonic， pills， tablets，Bolus， pilulae， powder， capsulae）”“Sibelium（flunarizine）”。

1.2 文獻納入標準

（1）文獻類型為臨床隨機對照試驗（RCT），盲法不限定，搜索中、英文文獻。（2）文獻中的患者符合偏頭痛診斷標準，參照《頭痛疾患國際分類（ICHD-3）試用版》[8]中偏頭痛的診斷標準以及參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]中偏頭痛的相關中醫診斷標準；排除缺血性腦血管疾病、腦出血、未破裂的囊狀動脈瘤和動靜脈畸形等繼發性頭痛表現類似于偏頭痛性質的疾病；偏頭痛的分型、分期不限；病例來源不限，受試者的性別、年齡、種族等不限。（3）干預措施：試驗組采用針刺聯合中藥制劑（包括湯劑、丸劑、散劑、膠囊）口服的方法進行治療，其中，針刺的部位、深度、行針的手法、治療頻次不限；中藥制劑中的中藥來源、藥味、藥量等不限。對照組采用西比靈治療，西比靈具體用藥的藥量、劑型及頻次不限。（4）結局指標。主要結局指標：臨床療效，包括痊愈率、總有效率；不良反應，包括副作用、毒性作用、后遺效應、繼發反應等出現的例數。次要結局指標：頭痛視覺模擬量表（Visual Analogue Scale，VAS）評分；頭痛發作頻次、頭痛持續時間、頭痛積分，均參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]進行評定。主要結局指標中臨床療效基于《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]指定的偏頭痛癥狀積分評定療效，統計判定痊愈、顯效、有效、無效4項為等級資料。去除無效合稱為總有效率。

1.3 文獻排除標準

①缺乏對照組單臂試驗；②重復檢出或發表的文獻；③試驗組和對照組干預措施不符合納入標準；④因結局指標缺失而無法進行有效分析的文獻。

1.4 文獻的篩選及資料提取

由兩位研究者獨立進行文獻篩選及數據提取。首先，通過閱讀標題、關鍵詞、摘要，快速剔除不符合要求的文獻；其次，對納入文獻進一步閱讀評判，明確是否符合納入標準，然后對納入文獻的結果進行交叉核對，進一步剔除不符合納入標準的文獻。若遇到意見分歧時，則通過第三方介入，進行討論后解決。資料提取內容包括作者、文獻發表年份、樣本量、干預措施、療程、結局指標等。

1.5 文獻的質量評價

采用Rev Man 5.3 進行異質性、偏倚的處理。按Cochrane 5.0.2 版系統評價員手冊推薦的質量評價工具對納入文獻進行質量評價。評價內容包括：隨機分配方法、分配方案隱藏、研究對象/治療方案實施者及研究結果測量者是否采用盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源，分別按低、高度偏倚和偏倚情況不確定評價。

1.6 統計方法

采用Cochrane 提供的Rev Man 5.3 軟件對納入文獻進行Meta 分析。通過對各研究間異質性判定，將I2作為評價指標，若I2≤50%且P＞0.1 時，認為異質性較小，選用固定效應模型分析；若I2＞50%或P＜0.1 時，認為異質性較大，選用隨機效應模型；再通過敏感性分析或亞組分析尋找異質性來源。連續性變量采用加權均數差（MD）；分類變量采用相對危險度（OR），各效應量均用95%可信區間（CI）表示，P＜0.05 為差異存在統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

按上述的資料收集和檢索方法，共檢索出文獻553 篇，在剔重、初篩、復核后最終納入26 項研究。患者累計2 451例。文獻的檢索篩選流程見圖1。

圖1 針刺聯合中藥治療偏頭痛文獻檢索及篩選流程圖Figure 1 Literature search and screening flow chart of acupuncture combined with Chinese medicine for migraine

2.2 納入文獻的基本特征

本次研究共納入26 篇RCT 文獻，納入文獻的基本特征如表1所示。

表1 針刺聯合中藥治療偏頭痛納入文獻的基本特征Table 1 Basic features of acupuncture combined with Chinese medicine in the treatment of migraine included in the literature

2.3 納入文獻的質量評價

本研究共納入26 篇[10-35]文獻，基線資料具有可比性。納入文獻中：有6 項[10，23，27-28，30，34]研究采用隨機數字表法，12項[11，15-21，24，26，29，32]研究僅提及隨機，未說明具體隨機方法；3 項[12，25，35]研究采用就診順序隨機分組，2 項[22，33]研究采用治療方式不同分組，3 項[13-14，31]研究未提及隨機分配方法；12 項[10，12，20，22-24，26-28，30，33-34]研究提及簽署知情同意書。1項[10]研究采用信封分配隱藏方法，1項[14]研究采用抽簽法進行分組，其余均未交待分配隱藏方法。1 項[10]研究提及對數據分析和評價設盲，其余文獻未提及盲法。3 項[11，20，28]研究交待退出及脫落，其中，1項[20]研究未說明脫落具體原因，2項[11，28]研究說明退出與脫落原因；其余文獻未交待脫落或退出病例。納入文獻無明顯的選擇性報告。納入文獻的其他偏倚來源未知。納入文獻的質量評價結果見圖2、圖3。

圖2 針刺聯合中藥治療偏頭痛納入文獻的偏倚風險比例分析Figure 2 Risk ratio analysis of bias in acupuncture combined with Chinese medicine in the treatment of migraine

圖3 針刺聯合中藥治療偏頭痛納入文獻的偏倚風險匯總Figure 3 Risk of bias in acupuncture combined with Chinese medicine in the treatment of migraine

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床療效

本研究共納入26篇文獻，其中，有22篇[10-19，23，25-35]文獻統計痊愈率。針刺聯合中藥組1 092例，西比靈組1 086 例，異質性檢驗結果為P= 0.99，I2=0%，提示異質性較小，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，痊愈率在針刺聯合中藥組與西比靈組之間有顯著的統計學差異[OR=2.33，95%CI（1.91，2.84），P＜0.000 01]，針刺聯合中藥組的痊愈率高于西比靈組。結果見圖4。

圖4 針刺聯合中藥治療偏頭痛痊愈率比較森林圖Figure 4 Comparison of the recovery rate of acupuncture in the treatment of migraine combined with Chinese medicine

本研究共納入26篇文獻，其中，有24篇[10-19，21，23-35]文獻統計總有效率。針刺聯合中藥組1 162例，西比靈組1 154 例，異質性檢驗結果為P=0.95，I2=0%，提示異質性較小，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，總有效率在針刺聯合中藥組與西比靈組之間有顯著的統計學差異[OR=4.55，95%CI（3.44，6.01），P＜0.000 01]，針刺聯合中藥組的總有效率高于西比靈組。結果見圖5。

圖5 針刺聯合中藥治療偏頭痛總有效率比較森林圖Figure 5 Comparison of total effective rate of acupuncture combined with Chinese medicine in treating migraine

2.4.2 不良反應

本研究共納入26篇文獻，其中，有8篇[10-13，26，28，30，34]文獻報道了不良反應的發生情況。具體不良反應發生情況見表2。針刺聯合中藥組370 例，西比靈組367 例，異質性檢驗結果為P=0.08，I2=47%，提示異質性較大，采用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示，不良反應評分在針刺聯合中藥組與西比靈組之間有顯著的統計學差異[OR=0.29，95%CI（0.10，0.91），P=0.03]，針刺聯合中藥組不良反應的發生例數低于西比靈組。結果見圖6。

表2 針刺聯合中藥治療偏頭痛納入文獻不良反應發生情況比較Table 2 Comparison of adverse reactions in the treatment of migraine by acupuncture combined with Chinese medicine

圖6 針刺聯合中藥治療偏頭痛不良反應發生情況比較森林圖Figure 6 Comparison of adverse reactions of acupuncture combined with Chinese medicine in the treatment of migraine

2.4.3 VAS評分

本研究共納入26 篇文獻，其中，有13篇[10-12 ，18-20 ，22-24 ，27-28，30，35]文獻直接報道了VAS 評分，還有1 篇[20]文獻以治療后4 周及3 個月的VAS 評分來評定頭痛程度，故以14 項研究進行分析VAS 評分情況。針刺聯合中藥組587 例，西比靈組583 例，異質性檢驗結果為P＜0.000 01，I2=98%，提示異質性較大，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，VAS 評分在針刺聯合中藥組與西比靈組之間有顯著的統計學差異[MD=-1.53，95%CI（-2.24，-0.83），P＜0.000 1]，針刺聯合中藥組的VAS評分低于西比靈組。結果見圖7。

圖7 針刺聯合中藥治療偏頭痛視覺模擬量表（VAS）評分比較森林圖Figure 7 Comparison of VAS score of acupuncture combined with Chinese medicine for migraine

2.4.4 頭痛發作頻次

本研究共納入26 篇文獻，其中，有10篇[10，15，17-18，22，25，27-28，30，34]文獻報道了頭痛發作頻次。有1 篇[34]統計了治療2 周、隨訪2 周后的頭痛發作頻次，故以11 項研究進行分析。針刺聯合中藥組549 例，西比靈組549 例，異質性檢驗結果為P＜0.000 01，I2= 95%，提示異質性較大，采用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示，頭痛發作頻次在針刺聯合中藥組與西比靈組之間有顯著的統計學差異[MD =-1.51，95%CI（-1.92，-1.11），P＜0.000 01]，針刺聯合中藥組的頭痛發作頻次低于西比靈組。結果見圖8。

圖8 針刺聯合中藥治療偏頭痛頭痛發作頻次比較森林圖Figure 8 Comparison of frequency of migraine headache with acupuncture combined with Chinese medicine

2.4.5 頭痛持續時間

本次研究中共計納入了26 篇文獻，其中，有7 篇[15，17，20，22，27-28，30]文獻報道了頭痛持續時間，有1 篇[20]文獻統計了4 周、隨訪3 個月的頭痛持續時間，故以8 項研究進行分析。針刺聯合中藥組303 例，西比靈組297 例，異質性檢驗結果為P＜0.000 01，I2=99%，提示異質性較大，采用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示，頭痛持續時間在針刺聯合中藥組與西比靈組之間有顯著的統計學差異[MD =-2.16，95%CI（-3.51，-0.81），P=0.002]，針刺聯合中藥組的頭痛持續時間低于西比靈組。結果見圖9。

圖9 針刺聯合中藥治療偏頭痛頭痛持續時間比較森林圖Figure 9 Comparison of duration of migraine headache treated with acupuncture combined with Chinese medicine

2.4.6 頭痛積分

本研究共納入26篇文獻，其中，有4篇[15，17，21，26]文獻報道了頭痛積分。針刺聯合中藥組188例，西比靈組185 例，異質性檢驗結果為P= 0.000 01，I2=91%，提示異質性較大，采用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示，頭痛積分在針刺聯合中藥組與西比靈組之間有顯著的統計學差異[MD=-3.03，95%CI（-4.69，-1.38），P＝0.000 3]，針刺聯合中藥組的頭痛積分低于西比靈組。結果見圖10。

圖10 針刺聯合中藥治療偏頭痛頭痛積分比較森林圖Figure 10 Comparison of headache integral of acupuncture combined with Chinese medicine in treating migraine

2.5 發表偏倚評估

分別繪制痊愈率、總有效率、VSA 評分、頭痛發發作頻次的偏倚漏斗圖，發現散點圖均呈偏態分布，可能存在發表偏倚。結果見圖11～圖14。

圖11 針刺聯合中藥治療偏頭痛痊愈率偏倚漏斗圖Figure 11 Biased funnel-plot of recovery rate of migraine treated by acupuncture combined with Chinese medicine

圖12 針刺聯合中藥治療偏頭痛總有效率偏倚漏斗圖Figure 12 Biased funnel plot of total effective rate of acupuncture combined with Chinese medicine in the treatment of migraine

圖13 針刺聯合中藥治療偏頭痛VAS評分偏倚漏斗圖Figure 13 Biased funnel-plot of VAS score of acupuncture combined with Chinese medicine for migraine

圖14 針刺聯合中藥治療偏頭痛頭痛發作頻次偏倚漏斗圖Figure 14 Biased funnel plot of migraine frequency in the treatment of migraine with acupuncture combined with Chinese medicine

2.6 敏感性分析

采用逐一剔除單篇文獻方法進行敏感性分析，結果發現：（1）不良反應在剔除廖璐[10]文獻后，異質性結果為P= 0.22，I2= 29%，較前縮小，采用固定效應模型[OR= 0.16，95%CI（0.07，0.36），P＜0.000 01]。雖然異質性、分析效應模型發生改變，但所得結論同前。（2）VAS 評分、頭痛發作頻次、頭痛持續時間、頭痛積分均在逐一剔除文獻后，異質性較前無明顯改變，其結果相對穩定。

2.7 GRADE證據評級

GRADE 證據評級結果顯示：針刺聯合中藥治療偏頭痛的痊愈率、總有效率為中級；不良反應、VAS 評分、頭痛發作頻次均為低級；頭痛持續時間、頭痛積分為極低級。結果見表3。

表3 針刺聯合中藥治療偏頭痛文獻質量的GRADE證據評級結果Table 3 GRADE evidence rating results of acupuncture combined with Chinese medicine in the treatment of migraine

3 討論

偏頭痛作為腦病科常見疾病，一般起病于兒童、青春期，中青年時達到發病的高峰期，且常伴有遺傳背景。近年來，隨著城市化的推進，生活、學業、就職的壓力越來越大，我國的偏頭痛患者人群也呈現逐年升高的趨勢，對患者的生活與工作造成了極大的影響[36]。偏頭痛頻繁發作最直接的就是影響患者的睡眠，夜間睡眠不足導致白晝精神差，日久患者性格變得暴躁。本病因久治難愈，長時間頭痛又可對患者的心腦血管產生危險，臨床中偏頭痛共病眩暈、腦出血、腦梗死、抑郁癥等疾病也較常見。2019年WHO公布全球疾病負擔調查報告將偏頭痛與肢體癱瘓、精神障礙、癡呆并列為最嚴重的慢性功能障礙性疾病[37-38]。目前，關于偏頭痛的發病機制尚不明確，以血管學說、神經學說、三叉神經血管學說為主要假說。本病的發生生理基礎和痛覺傳導通路與顱內痛覺敏感組織、血管周圍神經纖維、三叉神經相關。目前，偏頭痛的主要治療目的為減輕、終止頭痛發作，緩解伴發癥狀并預防頭痛復發。

偏頭痛歸屬于中醫學“頭風”“頭痛”的范疇，《諸病源候論·頭面風候》有云：“諸面風者，是體虛，諸陽經脈為風所乘也?！碧岢鍪茱L后可致頭風病。偏頭痛的病位在頭，因手足三陽經循于頭面，故有頭為“諸陽之會”，人之精氣均上輸于頭，若腦失濡養或內、外之邪侵犯于腦均可致頭痛?；诒敬挝墨I整理發現偏頭痛的中醫病理因素以風（內、外風）、火、痰、瘀、虛為主，因此，治療多以疏散外風、平肝息風、活血化瘀、化痰通絡、補氣養血為主要治法。辨證論治作為中醫診療特色，做到個體化方案治療，臨床療效相對較好。針灸作為一種綠色療法治療偏頭痛不但療效肯定，而且安全簡便。多項臨床研究均顯示，針刺治療偏頭痛臨床療效良好，不良反應較少[39]，尤以透刺、電針、刺絡放血等療法為著。通過研究針刺治療偏頭痛的神經影像學文獻，總結發現針刺可以通過調整疼痛矩陣、默認模式網絡、額頂網絡、感覺運動皮層等，從而達到治療偏頭痛的作用[40]。同時，中藥（包括中藥湯劑、中成藥）在辨證論治的基礎上防治偏頭痛的臨床療效較好且具有一定的優勢[39]。因此，針灸聯合中藥在防治偏頭痛的臨床診療效果肯定，且結合辨證論治的中醫診療特色，針藥聯合可以達到內外施治、協同增效，降低臨床不良反應。

本次分析評價的局限性：（1）納入文獻的基線水平中，偏頭痛的RCT 研究中包括無先兆偏頭痛、有先兆偏頭痛、慢性偏頭痛等分型，分期包括急性期、緩解期，使研究的基線水平存在一定的差異；（2）在文獻的偏倚風險評價中，多數RCT研究盲法、分配隱藏不清楚；（3）試驗組干預措施中針灸的穴位、方法、頻次及中藥的功效、組成、劑型等不同，形成了干預措施上的差異；（4）臨床療效等級的判定基于偏頭痛癥狀積分改善率評定、偏頭痛癥狀改善處理后獲得，使衡量結果形成一定的差異；（5）缺乏大樣本、多中心的隨機對照試驗。以上因素均可能影響Meta分析的結果。

綜上文獻研究分析：針刺聯合中藥治療偏頭痛與西比靈藥物相比較，其臨床痊愈率、總有效率更高；VAS 評分、頭痛發作頻次、頭痛持續時間、頭痛積分較低；不良反應發生率較低。因此，針灸聯合中藥治療偏頭痛優于西比靈。同時，針刺聯合中藥的治療方法中，對施針者無法實現盲法操作。基于RCT 研究不足及偏頭痛發病的特點，期望未來臨床研究能夠規范偏頭痛的評價量表，采用國際化偏頭痛評價的統一量表，開展大樣本、高質量的RCT、長周期的針灸聯合中藥治療偏頭痛的臨床研究，以提高臨床療效及預后的證據級別。