不孕癥患者慢性子宮內膜炎與輸卵管性疾病的相關性分析

王崢，張琪琪，張桐，王麗萍，鐘曉燕，姜愛芳*

(1.濰坊醫學院附屬醫院(臨床醫學院),濰坊 261042;2.濰坊醫學院附屬醫院(臨床醫學院)生殖中心,濰坊 261042)

慢性子宮內膜炎(chronic endometritis,CE)是指存在于子宮內膜局部的一種炎性反應,其發病率約為0.8%～19.0%。然而,在不孕癥患者中,其發病率高達2.8%～39.0%[1]。CE的主要特征為子宮內膜表面水腫、上皮和間質細胞不同步以及子宮內膜間質漿細胞浸潤[2]。這些因素導致子宮內環境的改變,影響子宮內膜的容受性[3]。而子宮內膜容受性是決定胚胎著床及成功妊娠的重要因素[4]。已有研究證實,復發性流產(recurrent spontaneous abortion,RSA)、反復著床失敗(recurrent implantation failure,RIF)等疾病與CE存在潛在聯系,因此對于這些患者更應關注其是否合并CE。輸卵管性疾病是一類與輸卵管相關的婦科常見疾病,也是引起生育期女性不孕的常見原因之一。在輸卵管性不孕患者中,35%～40%的患者既往患有盆腔炎病史,甚至約1/3的患者存在反復感染史[5]。慢性盆腔炎反復發作,蔓延至輸卵管導致輸卵管纖維化和瘢痕形成,進一步導致輸卵管通道狹窄、黏連或阻塞,使卵子不能正常通過輸卵管,從而影響受精和胚胎植入。而輸卵管的病變是否影響子宮內膜,仍有待進一步研究。因此,本研究對因不孕癥在本中心接受輔助生殖技術助孕的患者進行了回顧性分析,旨在通過分析探究CE發病的危險因素,為及早發現CE并做出及時的治療提供理論依據。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2019年1月至2022年1月在濰坊醫學院附屬醫院生殖醫學中心因單純輸卵管因素不孕行IVF/ICSI-ET的761例患者資料。根據子宮輸卵管造影(HSG)檢查的結果將患者分為輸卵管積水組(積水組,n=174)、輸卵管梗阻組(梗阻組,n=224)和輸卵管通而不暢組(對照組,n=363例)。

HSG影像診斷：輸卵管積水表現為輸卵管遠端未見顯影并呈團塊狀;輸卵管梗阻表現為輸卵管未顯影或顯影至輸卵管某一部位,盆腔內未見彌散;輸卵管通而不暢表現為輸卵管走形迂曲可見造影劑淤積,傘端不全粘連可見造影劑溢出,盆腔內彌散欠佳。

單側或雙側輸卵管積水的患者歸入積水組,單側或雙側輸卵管梗阻的患者歸入梗阻組。梗阻組和對照組均不包括輸卵管積水患者。

排除標準：(1)輸卵管微小病變：輸卵管憩室,囊性變,輸卵管系膜囊腫,副輸卵管,輸卵管副開口以及輸卵管內聚和包莖;(2)子宮及生殖道先天性畸形、子宮內膜異位癥、粘膜下肌瘤、女性生殖系統惡性腫瘤、子宮內膜結核等;(3)合并嚴重心血管疾病、凝血功能異常;(4)宮腔粘連史(IUAs)。

本研究經濰坊醫學院附屬醫院生殖醫學中心倫理委員會審核通過。患者均簽署知情同意書。

二、研究方法

1.宮腔鏡檢查及標本獲取：患者月經干凈后3～7 d行宮腔鏡檢查,宮腔鏡下觀察宮腔形態、子宮內膜厚度、色澤等,檢查后行子宮內膜活檢,標本送往病理科檢測。

2.免疫組織化學檢查：對漿細胞特異性標記物syndecan-1/CD138進行免疫組織化學染色,記錄每高倍鏡視野下(×100)子宮內膜間質中典型漿細胞的數量。

3.CE診斷標準：主要包括宮腔鏡檢查結果和子宮內膜活檢病理兩方面。CE宮腔鏡診斷標準[6]：子宮內膜散在或彌漫性的充血、出血點;子宮內膜微小息肉(直徑<1 mm);子宮內膜間質水腫。CE子宮內膜活檢病理診斷標準[7]：每高倍鏡視野下(×100),子宮內膜間質中可見1個或以上典型的漿細胞。任何一項陽性均可診斷為CE。

4.觀察指標：比較3組患者的臨床參數、CE患病率,并分析與CE相關的高危因素。

三、統計學分析

結 果

一、患者臨床參數比較

本研究納入2019年1月至2022年1月在濰坊醫學院附屬醫院生殖醫學中心因單純輸卵管因素不孕行IVF/ICSI-ET的761例患者,根據HSG檢查結果分為輸卵管積水組(積水組,n=174)、輸卵管梗阻組(梗阻組,n=224)和輸卵管通而不暢組(對照組,n=363例)。

3組患者間年齡、月經周期、體質量指數(BMI)、不孕類型、人工流產史比較差異均無統計學意義(P>0.05);積水組和梗阻組患者既往異位妊娠史的患病率顯著高于對照組(P<0.01),積水組患者盆腔炎性疾病史患病率顯著高于對照組、梗阻組(P<0.01);梗阻組患者宮腔鏡診斷CE陽性率高于對照組,而積水組患者內膜活檢CD138陽性率高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)(表1)。

表1 三組患者臨床參數比較[(-±s),M(P25,P75),n(%)]

二、患者CE患病率比較

輸卵管積水組和輸卵管梗阻組的CE患病率(分別為29.89%、29.02%)顯著高于對照組(19.28%)(P<0.016 7)(表2)。

表2 三組患者CE患病率比較[n(%)]

三、CE發生的影響因素分析

1.單因素分析：將患者按照是否患有CE分為CE組(187例)和非CE組(574例),單因素分析結果顯示,兩組間不孕類型(原發性/繼發性)、月經周期以及輸卵管因素方面差異均有統計學意義(P<0.05),這些因素與CE有一定的聯系(表3)。

表3 CE影響因素的單因素分析[M(P25,P75),n(%)]

2.多因素Logistic回歸分析：將上述指標納入多因素Logistic回歸分析,結果顯示：輸卵管梗阻、輸卵管積水對CE患病的影響具有統計學意義(P<0.05)。可認為輸卵管梗阻、輸卵管積水相較于輸卵管通而不暢是CE的正相關因素且為CE的獨立危險因素(OR>1)(表4)。

表4 CE影響因素的多因素Logistic回歸分析

討 論

影響CE發生的主要因素包括流產、輸卵管性疾病、經期性交及宮腔操作等。多項研究均提示,輸卵管性疾病是CE發病的重要影響因素。本研究構建了二元Logistic回歸分析模型,結果發現輸卵管梗阻、輸卵管積水相較于輸卵管通而不暢是CE的正相關因素(OR>1),這與之前Chen等[8]的研究結果一致。早在20世紀80年代已有研究表明,CE患者體內除了白細胞數量增加外,白細胞也在子宮內膜表面下方以及淺表腺體和血管周圍積聚[9]。另外,Matteo等[10]對CE不孕癥患者子宮內膜淋巴細胞亞群的百分比和表型進行分析,發現子宮內膜的淋巴細胞亞群存在異常分布。因此,炎癥是CE不可否認的特征之一。目前認為主要與微生物的感染有關。病原微生物不僅可以沿下生殖道上行,突破宮頸防御體系,侵入子宮內膜誘發炎癥,也可以通過鄰近器官的炎癥播散,蔓延至子宮腔,導致CE的發生。

眾所周知,乳桿菌作為陰道內的優勢菌,可分解糖原產生乳酸,抑制致病微生物的生長與繁殖,維持陰道正常的酸性環境。而子宮腔和輸卵管通常被認為是無菌環境,這種狀態主要靠宮頸的粘液栓來維持,其是阻止微生物從陰道上行感染的屏障[11]。更重要的是,宮頸管、子宮、輸卵管和腹腔液中的細菌群落與陰道中的不同,子宮內膜中的細菌組成與下生殖道中的細菌組成有顯著差異[12]。因此,推測CE可能與鄰近器官的炎癥播散有關。

由于子宮腔與盆腔通過輸卵管相通,病原微生物可以在兩者之間通過[13]。已有研究證明,盆腔炎性疾病是引起輸卵管梗阻的主要原因,而輸卵管積水通常也是由盆腔炎性疾病蔓延而來,當過多的炎性滲出物在輸卵管內聚集,輸卵管發生擴張和積液。而長期積聚的液體會反流入子宮腔,并可誘導子宮內膜間質漿細胞浸潤,導致CE的發生。本研究結果也支持了這一點,積水組和梗阻組既往異位妊娠史、盆腔炎性疾病史的患病率高于對照組。然而,Achilles等[14]有不同的看法,他們認為與急性子宮內膜炎相比,CE通常不含致病性病原體。但是并不能因此認為輸卵管性疾病與CE的發生沒有相關性。此外,在患有CE的不孕癥患者中,即使沒有檢測到病原體,子宮的免疫微環境也發生了變化[15]。免疫細胞和炎癥介質會被激活并釋放,導致免疫反應增強。Bao等[16]采用RT-PCR技術檢測子宮內膜組織中炎性細胞因子腫瘤壞死因子(TNF)-α和白介素(IL)-2 mRNA的表達,發現輸卵管積水患者的子宮內膜組織中TNF-α和IL-2 mRNA的表達顯著升高,子宮內膜容受性受損。因此,對于因輸卵管因素不孕行輔助生殖技術助孕的患者,可以考慮在胚胎移植前行子宮內膜活檢術,排除CE對胚胎移植的影響,以提高其助孕的成功率。

本研究的單因素分析結果顯示CE組和非CE組在月經周期、不孕類型(原發性/繼發性)方面差異均具統計學意義(P<0.05),提示這些因素與CE有一定的聯系。后續通過對這些因素進行編碼,調整潛在的干擾因素后,多因素回歸分析結果發現,月經周期的長短、不孕類型并非CE發病的獨立影響因素,可能與本研究的樣本量較小有關。月經周期的長短取決于卵泡期的長短,主要受下丘腦-垂體-卵巢軸的調控,子宮內膜隨卵巢周期性變化而出現周期性脫落、出血。當下丘腦-垂體-卵巢軸功能異常或靶器官效應異常時,將會引發一系列連鎖反應。不孕癥是一種由多種病因導致的生育障礙狀態,而盆腔因素是我國女性不孕癥尤其是繼發性不孕癥最常見的病因之一。來自盆腔的病變沿輸卵管播散至子宮腔,干擾胚胎的著床,導致不孕。因此,對于月經不規律的不孕癥患者也應加強CE的篩查。

CE和輸卵管性疾病與女性不孕癥之間關系密切。目前已知的發病機制可能有以下幾個方面：(1)胚胎著床受阻。CE患者的子宮內膜在超聲下表現為蠕動波的異常[17-18]。子宮運動的特征稱為子宮內膜波(endometrial waves,EW),正常情況下順行EW(從子宮底到子宮頸)在卵泡早期占優勢,有利于經血的排出;排卵期的子宮內膜運動以逆行EW(從子宮頸到子宮底)為主,有利于精子向輸卵管的運輸;而在黃體期這些波大多消失,有利于胚胎著床。然而,Pinto等[17]對因不孕癥、復發性流產、異常子宮出血行宮腔鏡檢查并診斷為CE的患者進行經陰道超聲檢查,結果發現CE患者通過誘導排卵期逆行EW減少和黃體中期順行和逆行EW增加來阻礙子宮運動,從而影響胚胎的著床。此外,輸卵管性疾病如輸卵管積水等,可能通過積液逆流至宮腔,對胚胎形成機械性的沖刷,干擾胚胎著床。(2)影響子宮內膜容受性。子宮內膜容受性受損被認為是妊娠的主要限制因素。白血病抑制因子(LIF),作為子宮內膜容受性的潛在標志物之一,在正常子宮內膜中以月經周期依賴性方式表達。通常在月經周期第19天至第25天觀察到最大表達,這一時期恰好是胚胎著床的窗口期[19]。而CE患者在這一著床窗口期則表現出子宮內膜成熟絨毛膜減少和LIF的低表達[20]。此外,Seli等[21]研究發現,在輸卵管積水的情況下,子宮內膜中LIF的表達也降低,但在輸卵管切除術后,其水平恢復正常。

綜上,本研究對CE和輸卵管性疾病之間的相關性進行研究,結果表明CE與輸卵管梗阻、輸卵管積水密切相關。本研究為臨床上及早發現CE并做出及時治療提供了一定的依據,后續將會進行前瞻性的研究探討CE對輸卵管性不孕患者預后的影響。