不同治療方案對卵巢儲備功能正常年輕女性夫精人工授精妊娠結局的影響

賀玲，黃永漢，林靜

(佛山市第一人民醫(yī)院生殖醫(yī)學中心,佛山 528000)

近年,由于環(huán)境污染、工作及生活壓力、生育年齡延遲等原因,我國不孕不育發(fā)病率已從12%升至18%[1],輔助生殖服務需求持續(xù)攀升。宮腔內人工授精(intrauterine insemination,IUI)因操作簡單、無創(chuàng)傷、花費少、更接近自然妊娠等特點,是不孕癥的一線輔助生殖助孕方式之一,但其臨床妊娠率只有8%～20%,活產率更低,難以令人滿意。IUI的成功率受到多種因素的影響[2-4],年齡是最重要的影響因素,促排卵治療能否改善IUI的妊娠結局尚存在爭議[4-6],并且最佳促排卵方案也尚未達成共識[7-9]。目前,已有研究探索改善高齡女性夫精人工授精(artificial insemination with husband sperm,AIH)助孕結局的方法[10],尚缺乏提高卵巢儲備功能正常的年輕女性AIH助孕結局的系統(tǒng)研究。本研究回顧性分析本中心行AIH的臨床資料,旨在探索不同治療方案對年輕卵巢儲備功能正常行AIH助孕人群的有效性和安全性。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2015年1月至2021年8月在本中心行AIH助孕治療的卵巢儲備功能正常年輕女性的臨床資料。

納入標準：(1)夫妻正常性生活1年以上未避孕未孕;(2)女方年齡<35歲;(3)卵巢儲備功能正常：基礎卵泡刺激素(FSH)<10 U/L、抗苗勒管激素(AMH)>1.1 ng/ml、雙側基礎竇卵泡數(AFC)≥7個;(4)經輸卵管造影或腹腔鏡手術證實至少一側輸卵管通暢。

排除標準：(1)女方罹患輸卵管積水、子宮腺肌病、Ⅲ～Ⅳ期子宮內膜異位癥;(2)男方重度少弱精子癥,或精液處理后精子濃度<10×106/ml;(3)雙方中任一方有染色體異常者。

根據納入排除標準,本研究共納入1 567例患者的3 024個AIH周期,根據治療方案不同分為6組：自然周期組(NC組,n=380)、克羅米芬組(CC組,n=57)、CC聯合促性腺激素(Gn)組(CC+Gn組,n=78)、Gn組(n=1 712)、來曲唑組(LE組,n=430)以及LE聯合Gn(LE+Gn組,n=367)。所有患者均簽署知情同意書。

二、研究方法

1.治療方案：有規(guī)律月經的患者行自然周期AIH;月經不規(guī)律、排卵障礙、Ⅰ～Ⅱ期子宮內膜異位癥或首次自然周期AIH未孕者采用促排卵方案。促排卵方案包括：(1)月經第5天開始口服克羅米芬(clomiphene,CC;高特制藥,塞浦路斯)50～100 mg/d或來曲唑(letrozole,LE;浙江海正藥業(yè))2.5～5 mg/d,連服5 d;(2)月經第5天開始使用Gn,包括人絕經期促性腺激素(HMG;寧波人健藥業(yè))和注射用尿促卵泡素(u-FSH;珠海麗珠)37.5～75 U/d;(3)使用CC或LE的患者,根據卵泡發(fā)育情況,必要時加用Gn。月經第8～10天陰道B超監(jiān)測卵泡發(fā)育,當卵泡直徑達到14 mm時每日監(jiān)測,達到16～18 mm時,結合血清黃體生成素(LH)水平,若出現LH峰注射人絨毛膜促性腺激素(HCG;青島冠龍生物)5 000～10 000 U,并于注射24～36 h后行IUI。

2.精液的采集和處理：采集前禁欲2～7 d,授精當日手淫法采集丈夫精液,采用梯度離心法或上游法處理精液,將濃度≥10×106/ml的精子制成約0.5 ml精子懸液用于IUI。

3.人工授精及黃體支持：女方取膀胱截石位,常規(guī)消毒后窺陰器充分暴露子宮頸,生理鹽水擦洗陰道、宮頸及宮頸外口,一次性人工授精管抽吸處理后的精子懸液,距宮底1～2 cm處將精液緩慢注入宮腔,停留1 min后取出授精管,患者靜臥20～30 min后離院。排卵當日開始給予口服黃體支持類藥物并持續(xù)14 d。

4.臨床妊娠的判定：授精14 d后檢測血β-HCG水平,HCG>10 U/L認為HCG陽性,授精30～35 d后陰道B超見孕囊確診為臨床妊娠(包括異位妊娠)。

5.觀察指標：主要指標為臨床妊娠率和活產率。臨床妊娠率=臨床妊娠周期數/AIH周期數×100%;活產率=活產的分娩數/ AIH周期數×100%。

三、統(tǒng)計學方法

結 果

一、患者的整體情況及治療結局

本研究共納入1 567名婦女的3 024個AIH周期。臨床妊娠463周期,總體臨床妊娠率為15.23%(463/3 024),多胎率為7.99%(37/463),流產率為14.69%(68/463)。共分娩382個新生兒,活產率為12.63%(382/3 024)。

二、各組患者的一般情況

6組間的體質量指數(BMI)、竇卵泡數(AFC)、基礎FSH水平、優(yōu)勢卵泡數、不孕因素整體比較有統(tǒng)計學差異(P<0.05),但組間女方年齡、不孕年限、不孕類型及精液處理方式比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05);與NC組比較,其他5種促排卵方案治療的患者的BMI、AFC和優(yōu)勢卵泡數均較高,CC+Gn、Gn、LE+Gn組的FSH水平均較低,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表1)。

三、各組患者AIH的妊娠結局

6組間臨床妊娠率和活產率整體比較有統(tǒng)計學差異(P<0.05);其中,Gn組、LE+Gn組的臨床妊娠率及活產率均顯著高于NC組,CC組的臨床妊娠率顯著高于NC組(P<0.05)。6組間的流產率、異位妊娠率和多胎率比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(表2)。

表1 各組間一般情況比較[(-±s),n(%)]

續(xù)表

表2 各組患者的AIH妊娠結局比較(%)

四、影響AIH臨床結局的多因素Logistic分析

根據妊娠結局,將所有AIH周期分為臨床妊娠組和未妊娠組,行臨床妊娠的單因素分析。兩組間優(yōu)勢卵泡數、基礎FSH水平、AFC、不孕年限比較均有統(tǒng)計學差異(P<0.05),其余參數比較均無統(tǒng)計學比較(P>0.05);再將所有周期分為活產組及未獲活產組,行活產的單因素分析,兩組間優(yōu)勢卵泡數、基礎FSH水平、AFC、不孕年限比較均有統(tǒng)計學差異(P<0.05),其余參數比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(表3)。

表3 影響AIH妊娠結局的單因素分析[(-±s),n(%)]

續(xù)表

將以上單因素分析中P<0.05的參數及治療方案作為自變量,分別以是否獲得臨床妊娠及活產為因變量行多因素Logistic回歸分析,探討矯正混雜因素后不同治療方案與AIH臨床結局的相關性。結果顯示：LE+Gn方案、優(yōu)勢卵泡數、基礎FSH水平、不孕年限是臨床妊娠的獨立影響因素(P<0.05);Gn方案、LE+Gn方案、優(yōu)勢卵泡數、AFC、不孕年限是活產的獨立影響因素(P<0.05)(表4)。

表4 影響AIH妊娠結局的多因素Logistic回歸分析

討 論

IUI因接近自然狀態(tài),易被患者接受,常作為不孕癥患者的一線助孕方法,但其臨床妊娠率及活產率較低,且影響因素眾多。2018年一項綜述表明,促排卵結合IUI是治療輕度男性不育和不明原因不孕的最有效方式[11]。近期的一項系統(tǒng)綜述認為,促排卵周期IUI的累積活產率明顯高于自然周期IUI[12]。但促排卵藥物以及促排卵方案種類較多,更經濟、有效的促排方案仍存爭議。此外,女性年齡和基礎FSH水平也是影響促排卵IUI臨床妊娠和活產的重要因素[2]。

有研究發(fā)現,卵巢正常反應及高反應患者,聯合LE促排卵不僅可改善卵泡發(fā)育,增加子宮內膜厚度,提高妊娠率和活產率,還可顯著降低Gn用量及卵巢過度刺激征(OHSS)的發(fā)生率,并且不會增加多胎妊娠率[4,13-18]。一項隨機對照研究比較了LE聯合HMG與CC聯合HMG在不明原因不孕患者IUI中的應用,發(fā)現CC聯合HMG組有更高的臨床妊娠率[19],是不明原因不育夫婦首選的卵巢刺激方案。一項薈萃分析比較了CC、LE、Gn促排卵與自然周期IUI治療不明原因不孕的有效性和安全性,結果表明,Gn促排卵方案的IUI活產率最高,但多胎妊娠的風險明顯增加[20]。但上述研究并未矯正混雜因素,且涉及的促排卵方案種類較少。

為排除年齡及卵巢功能對促排卵IUI妊娠結局的影響,本研究以卵巢儲備正常年輕女性為研究對象,通過單因素和多因素Logistic回歸分析,矯正混雜因素后,探討不同治療方案與AIH臨床結局的相關性。結果顯示,LE聯合Gn治療方案和優(yōu)勢卵泡數均是臨床妊娠和活產的保護因素(OR>1,P<0.05),而不孕年限是臨床妊娠和活產的危險因素(OR<1,P<0.05)。LE聯合Gn方案顯著提高AIH的臨床妊娠率(OR=1.645,P=0.034)和活產率(OR=1.715,P=0.035),其余治療方案對臨床妊娠率和活產率的正面影響均未達顯著水平(P>0.05)。

眾所周知,LE在早卵泡期可阻斷雄激素向雌激素的轉化,使得雄激素在卵巢中積聚,增加卵泡募集及卵泡對FSH的敏感性。因此,LE與Gn聯合應用不僅可降低Gn用量,有效控制發(fā)育卵泡數,還可提高臨床妊娠率及活產率,降低OHSS及多胎妊娠的發(fā)生。LE聯合Gn改善AIH妊娠結局的另一個機制可能與改善子宮內膜容受性有關。LE的半衰期短,對子宮內膜及宮頸粘液產生的不良反應較少,有利于胚胎植入[21-22]。此外,有研究表明,LE可增加子宮內膜容受性標志物泡飲突及整合素、L-選擇素、白血病抑制因子的表達,改善子宮內膜容受性,提高著床率和妊娠率[17,23-25]。

同時,本研究結果顯示不孕年限是影響IUI臨床妊娠和活產率的危險因素,不孕年限越長,臨床妊娠率和活產率越低。有研究表明,不孕時間≤5年是IUI治療成功的有利因素[26-27]。

綜上所述,卵巢功能正常的年輕女性行AIH助孕時,使用LE聯合Gn方案,可顯著提高臨床妊娠率和活產率。但作為回顧性研究,其結論仍需更大樣本量的前瞻性研究加以驗證。