2022歐洲男女更年期協會維生素D與更年期健康立場聲明解讀

龐娜，徐春琳

(河北醫科大學第二醫院婦科,石家莊 050051)

絕經后婦女維生素D缺乏癥的原因主要包括皮膚中紫外線誘導的維生素D合成降低、日光暴露少、皮膚黝黑、皮膚老化、飲食攝入不足、腎臟合成骨化三醇的能力降低、肥胖、吸收不良和某些藥物(例如抗驚厥藥、抗逆轉錄病毒藥物)的影響。維生素D缺乏已成為一個全球性的問題。2022年歐洲男女更年期協會(EMAS)發布了維生素D與更年期健康的立場聲明(以下簡稱“立場聲明”)[1]。該立場聲明列出了關于維生素D缺乏與更年期健康(骨骼和非骨骼方面)之間關系的最佳證據,并對補充維生素D在絕經期骨骼/非骨骼健康方面的關系進行了討論。本文對該立場聲明的主要內容解讀如下。

一、骨骼健康

維生素D缺乏與骨量低和骨折風險增加有關。25-羥維生素D[25-(OH)-D]與一般人群骨折風險之間的負相關性僅在關于25-(OH)-D<24 ng/ml(<60 nmol/L)受試者的Meta分析中得到證實,近50%有骨折史或骨質疏松癥的絕經后婦女25-(OH)-D濃度<15 ng/ml(<37.5 nmol/L)[2]。在婦女健康倡議(WHI)研究中也觀察到該相關性與跌倒次數、身體功能、虛弱、腎功能和性類固醇激素濃度無關;25-(OH)-D濃度每降低10 ng/ml(25 nmol/L),骨折風險增加33%;此外,維生素D缺乏也與絕經后女性骨密度(BMD)降低相關,與種族無關。

維生素D補充劑只有與鈣結合時才能降低骨折風險,且抗骨折益處在老年人群中最為明顯。需要注意的是,維生素D補充劑對骨折風險也存在著U型影響。補充高劑量維生素D,每月60 000～100 000 U或每日>4 000 U,往往會增加骨折風險,尤其是在沒有維生素D缺乏的個體中[3]。這可能與這部分人群的下肢功能下降和跌倒風險增加有關。另一項Meta分析未發現補充維生素D(劑量范圍為每日300 U至每月100 000 U)對沒有維生素D缺乏、骨質疏松或既往骨折的成人有任何益處[4]。

立場聲明指出：補充維生素D對沒有維生素D缺乏癥或骨折風險低的絕經后婦女不具有抗骨折作用。任何年齡的絕經后骨質疏松癥和/或骨折高危婦女,當血清25-(OH)-D濃度低(<20 ng/ml或<50 nmol/L)時,應考慮應用維生素D聯合鈣補充。立場聲明也推薦一種綜合考慮體質量指數(BMI)及治療依從性的量身定制的方法,定期評估(間隔3～6個月)以檢查25-(OH)-D濃度是否超過閾值20 ng/ml(50 nmol/L),并維持該閾值,通常需每日劑量為2 000～4 000 U(肥胖患者劑量范圍為每日4 000～6 000 U)。同時,應鼓勵至少持續3～5年從膳食來源或鈣補充劑中攝入1 000～1 200 mg鈣以使骨骼健康方面獲益最大。這樣的鈣每日攝入量不會增加心血管疾病或腎結石的風險。

二、心血管疾病

維生素D缺乏與心血管疾病危險因素患病率增加和心血管事件發生率增加相關。橫斷面和隊列研究支持維生素D缺乏與普通人群中心血管疾病危險因素之間存在相關性,如高血壓、血脂異常、高血糖和代謝綜合征[5]。對10項前瞻性研究(n=58 262)和19項橫斷面研究(n=90 535)進行的Meta分析[6]顯示,與研究中的最低濃度相比,25-(OH)-D濃度最高的組中高血壓風險較低;然而,這在≤55歲的女性中效果明顯,而在年齡較大的女性中并不明顯。2007～2010年國家健康和營養檢查調查(NHANES)的橫斷面分析重復了這一發現,在絕經后女性中未觀察到25-(OH)-D與高血壓風險之間的相關性。關于57 項橫斷面研究(n=210 575)和2項隊列研究(n=8 494)的Meta分析[7]證實了濃度最高與最低的25-(OH)-D對甘油三酯的防護作用[OR=0.81,95%CI(0.74,0.89)],與年齡無關;高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)也是如此[OR=0.82,95%CI(0.76,0.89)];但25-(OH)-D濃度與總膽固醇(TC)或低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)之間無相關性。

維生素D水平和胰島素抵抗之間存在負相關性,且維生素D缺乏的患者相比維生素D充足的患者患2型糖尿病的風險增加;此外,維生素D缺乏也與絕經后婦女患代謝綜合征風險增加有關,與雌二醇濃度無關;25-(OH)-D濃度與心血管疾病(包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和卒中)的患病率和死亡率呈負相關,尤其在嚴重維生素D缺乏[25-(OH)-D<10 ng/ml(<25 nmmol/L)]的情況下最為明顯[8]。

補充維生素D可能對絕經后婦女的血脂譜有一定的影響。補充維生素D(每日攝入量在300～4 000 U)可降低甘油三酯濃度,當補充時間<26周時,HDL-C和TC都會升高;當每日劑量>400 U時,維生素D可降低LDL-C。這可能與維生素D對鈣的調節作用影響脂肪酸氧化以及對血脂相關酶的作用有關。另外,立場聲明也指出,不論年齡、基線維生素D狀態或維生素D劑量高低,補充維生素D對收縮壓或舒張壓沒有顯著影響。

補充維生素D可能改善絕經后女性的代謝綜合征,尤其是在甘油三酯和胰島素抵抗方面,但對身體成分和體重沒有顯著影響。補充維生素D還可降低糖尿病前期患者的2型糖尿病發生率,尤其是在非肥胖患者和維生素D補充日劑量≥2 000 U的患者中[9]。然而,根據幾項Meta分析[10-12]和VITAL研究[13],維生素D補充劑(劑量范圍為每月400～100 000 U)不會降低總心血管事件、心肌梗死、卒中和心血管或全因死亡率的風險。

立場聲明指出：維生素D缺乏與心血管疾病危險因素(如代謝綜合征、2型糖尿病和致動脈粥樣硬化性血脂異常)患病率增加和心血管事件發生率增加相關,且心血管事件發生率增加獨立于上述心血管疾病危險因素之外。盡管維生素D對葡萄糖代謝、甘油三酯和HDL-C控制有一定的益處,但補充維生素D并不能降低這種風險。

三、癌癥

維生素D缺乏與幾種類型癌癥的發病率和死亡率增加有關。來自病例對照和前瞻性隊列研究的證據支持維生素D缺乏與癌癥之間存在相關性。研究顯示,與最低濃度相比,25-(OH)-D最高濃度[>25～30 ng/ml(62.5～75.0 nmol/L)]的人群患結直腸癌和肺癌風險分別降低48%和84%[14-15]。根據一項Meta分析,25-(OH)-D濃度最高的組(>20 ng/ml或>30 ng/ml;>50 nmol/L或>75 nmol/L)的女性患乳腺癌的風險為15%,與25-(OH)-D濃度最低的組(<10 ng/ml或<20 ng/ml;<25 nmol/L或<50 nmol/L)相比降低了35%[16]。25-(OH)-D濃度最低的絕經后女性的總體死亡率和癌癥特異性死亡率高于濃度最高的絕經后婦女[17],風險比(hazard rate,HR)分別為1.52[95%CI(1.22,1.88)]和1.74[95%CI(1.23,2.40)]。然而,維生素D缺乏與患卵巢癌風險增加無關,對于其他婦科癌癥也無確切結論。在英國生物庫的前瞻性研究中,與25-(OH)-D濃度>20 ng/ml(>50 nmol/L)相比,嚴重維生素D缺乏與全因死亡率和癌癥相關死亡率增加相關。

關于補充維生素D對癌癥發病率和癌癥相關死亡率影響的研究存在異質性。補充維生素D(劑量范圍為每日400 U至每4個月100 000 U,通常為每日2 000 U)可降低結直腸癌的發病率并延長患者的生存期[18-19],對肺癌、乳腺癌或卵巢癌的發病率沒有顯著影響。但美國預防服務工作組的最新系統綜述并未顯示維生素D對降低癌癥發病率有任何有益影響(維生素D劑量范圍為每日400 U至每月100 000 U或每3個月150 000 U)。Cochrane Meta分析報告維生素D可使癌癥相關死亡率略有下降,但僅在女性人群中進行的研究并未證實這一點[13]。VITAL研究也證實在5.3年的隨訪中,每日攝入2 000 U劑量的維生素D補充劑有降低癌癥相關死亡率的傾向[HR=0.83,95%CI(0.67,1.02)],如果不考慮該研究前兩年的隨訪,這種傾向性則更為顯著[HR=0.75,95%CI(0.59,0.96)]。

立場聲明指出：維生素D缺乏可能與幾種癌癥的發病率和死亡率增加有關,如結直腸癌、肺癌和乳腺癌,但與卵巢癌風險增加無關,與其他婦科癌癥之間的關系也并不確切。補充維生素D對癌癥預后沒有顯著影響,只會使癌癥相關死亡率略有下降。

四、感染和炎癥

維生素D缺乏與急性呼吸道感染和患自身免疫性疾病有關。維生素D缺乏可能會對免疫系統產生不利影響,從而增加感染風險,包括急性呼吸道感染和罹患許多自身免疫性疾病,如風濕性關節炎、Ⅰ型糖尿病、炎癥性腸病和自身免疫性甲狀腺疾病等。嚴重維生素D缺乏也與呼吸系統疾病死亡率增加存在相關性。在2019年冠狀病毒病(COVID-19)期間,維生素D缺乏者的死亡率和住院率高于維生素D充足者[20],但維生素D對COVID-19感染風險無任何影響[21]。

關于補充維生素D對急性呼吸道感染風險的影響,研究數據并不一致。一項Meta分析顯示無論25-(OH)-D基線濃度如何,補充維生素D都有適度的獲益,但僅限于劑量范圍為每日400～1 000 U、持續時間≤12個月和入組時年齡<16歲的參與者[OR=0.92,95%CI(0.86,0.99)][22]。而另一項最近的Meta分析卻沒有得出這種結論[23]。

每日2 000 U的維生素D劑量可降低自身免疫性疾病患病風險,但對類風濕性關節炎、風濕性多肌痛、銀屑病和自身免疫性甲狀腺疾病的患病風險沒有顯著影響[24]。

補充維生素D可將因COVID-19入住重癥監護室的風險降低54%～65%(單次劑量范圍為50 000～200 000 U,維持劑量范圍為每日800 U至每周10 000 U或每月50 000 U),但關于COVID-19感染風險和相關死亡率方面的研究結論并不一致[25-27]。

立場聲明提到：維生素D缺乏與感染風險增加相關。補充維生素D可適度降低感染風險,特別是進入重癥監護室的風險。但必須強調研究設計、持續時間、人群和維生素D用量的高度異質性。

五、更年期癥狀

維生素D缺乏可能對睡眠障礙、抑郁、性和關節疼痛等產生負面影響。很少有研究考察維生素D缺乏對更年期癥狀(如血管舒縮)的影響。對WHI鈣和維生素D(WHI CAD)試驗中的530名女性[平均年齡(66.2±6.8)歲]進行的橫斷面分析顯示,調整年齡后,25-(OH)-D濃度與更年期癥狀(包括潮熱、盜汗、心跳加速、睡眠障礙、情緒健康和精力/疲勞)之間無相關性。另一項關于絕經后女性(n=210)的橫斷面研究顯示,校正年齡和絕經持續時間后,與無潮熱癥狀的女性相比,有潮熱癥狀的女性維生素D缺乏癥的患病率更高[28]。絕經后女性的維生素D缺乏癥還與睡眠障礙(包括睡眠質量差、睡眠持續時間短和嗜睡)、抑郁癥(尤其是年齡≤60歲的女性)和性功能障礙的患病率增加相關。

很少有研究探討補充維生素D對絕經期癥狀(血管舒縮、神經認知、生理、性和泌尿生殖)的影響。來自WHI CAD試驗的數據中,17 101名絕經后婦女(50～79歲)被隨機分到碳酸鈣1 000 mg加維生素D 400 U組,17 056名到安慰劑組。該試驗結果顯示,在更年期癥狀方面,如睡眠障礙、情緒健康、精力/疲勞、潮熱或盜汗,無論是總體上還是個別方面,兩組之間沒有顯著差異。最近的一項隨機對照研究顯示,與安慰劑相比,服用異黃酮(劑量為每日40 mg)、鈣(劑量為每日500 mg)、維生素D(劑量為每日300 U)和菊粉(劑量為每日3 g)治療12個月后的女性在血管舒縮、性和體能方面評分均有所改善[29]。維生素D補充劑對抑郁癥以及睡眠質量沒有明顯改善作用。每天攝入維生素D 2 000 U對認知能力下降沒有明顯影響。但與安慰劑相比,無論是日劑量1 000 U的陰道栓劑,還是每周60 000 U的口服維生素D補充劑都可使絕經后生殖泌尿綜合征患者受益[30]。口服劑量為每周40 000 U的麥角鈣化醇12 周后,可使外陰陰道萎縮癥狀有所改善[31]。

立場聲明指出：維生素D缺乏可能與更年期癥狀(包括潮熱、睡眠障礙、抑郁、性功能障礙)風險增加有關,但證據并不確鑿,因為這些證據并非來自專門在絕經后婦女或有記錄的維生素D缺乏癥婦女中進行的研究。無論是作為一個總體還是作為個體癥狀,補充維生素D除了對外陰陰道萎縮癥狀有適度改善,對絕經期其他癥狀沒有明顯影響。

維生素D缺乏對絕經期骨骼和非骨骼健康的影響總結見表1。

六、文獻的批判性評價和未來展望

該立場聲明分析了隨機對照研究和觀察性研究之間明顯差異的原因,其中包括：絕大多數隨機對照研究是在非維生素D缺乏的個體中進行的,但這些個體通常健康狀況良好,患心血管疾病和骨折風險相對較低;對結局(如心血管疾病和癌癥)有益的研究持續時間相對較短;在給予高間歇劑量的研究中,無法估計25-(OH)-D和甲狀旁腺激素濃度潛在波動的作用。維生素D缺乏與不良健康結局之間的關聯可能是由混雜因素或反向因果關系造成的：慢性疾病或臨床前疾病或其他因素可能導致維生素D缺乏,反之亦然(例如,由于疾病或肥胖導致的身體缺乏活動可能會減少陽光照射)[32-34]。

立場聲明指出,25-(OH)-D濃度≥20 ng/ml(≥50 nmol/L)為維持最佳骨骼健康所必需。當維生素D補充劑量為每日800～2 000 U,且僅與鈣(劑量范圍為每日1 000～1 200 mg)同時給藥時,對嚴重維生素D缺乏的老年人[25-(OH)-D<10～12 ng/ml(<25～30 nmol/L)]而言,這種推薦攝入量具有適度的抗骨折和減少跌倒風險的作用,但需要高依從性和>3年的持續劑量補充。對于25-(OH)-D濃度>20 ng/ml(>50 nmol/L)且骨折風險較低的絕經后婦女補充維生素D并無益處。維生素D補充劑不推薦用于治療絕經后癥狀(包括潮熱、盜汗、抑郁、睡眠障礙、性功能障礙),以及心血管疾病或癌癥的預防。

表1 維生素D缺乏和維生素D補充對絕經后骨骼和非骨骼健康的影響

維生素D對非骨骼健康方面的效應可能需要較高的25-(OH)-D濃度[>30 ng/ml(>75 nmol/L)]。維生素D的生物利用度也會受到載體物質和腸道微生物的影響。與粉末或乙醇溶劑相比,以油溶劑為載體的25-(OH)-D濃度更高(>4倍)。25-(OH)-D濃度的季節性變化與骨骼和非骨骼效應的潛在相互作用可能是另一個混雜因素。

該立場聲明也提到了一些今后的研究應闡明的尚未解決的問題：需要對絕經后婦女進行維生素D缺乏癥的篩查;開始補充維生素D的最佳25-(OH)-D閾值[<10 ng/ml(<25 nmol/L)、<20 ng/ml(<50 nmol/L)或<30 ng/ml(<75 nmol/L)];維生素D替代和維生素D補充之間的區別;每周或每日攝入的最佳劑量和持續時間;鈣和維生素D聯合的獨特益處;獲得在骨骼和非骨骼健康方面益處的最佳25-(OH)-D劑量范圍(下限和上限)。

七、總結

維生素D缺乏,尤其是嚴重的維生素D缺乏,會損害絕經期骨骼健康,并與低BMD和骨折風險增加有關;維生素D缺乏可能會加重絕經期癥狀,盡管證據并不充分,也不是來自專門針對絕經后婦女的研究;維生素D缺乏與心血管危險因素增加有關,主要是代謝綜合征、2型糖尿病和血脂異常;維生素D缺乏,尤其是嚴重的維生素D缺乏,與心血管事件(冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、卒中、死亡)、癌癥(即結直腸、肺和乳腺)和感染(包括COVID-19)風險增加獨立相關。

關于維生素D補充,不同研究在研究人群、基線維生素D狀況、維生素D劑量、鈣的聯合給藥和干預持續時間方面存在異質性;劑量為每日800～2 000 U(每日20～50 μg)的維生素D僅在與鈣(劑量范圍為每日1 000～1 200 mg)同時給藥時才能有抗骨折的益處,尤其是對老年人群和嚴重維生素D缺乏者;隨機對照研究沒有顯示維生素D補充劑對外陰陰道萎縮之外的絕經期癥狀的影響;補充維生素D可能對血脂和葡萄糖穩態有一定的益處;立場聲明也指出,補充維生素D可略降低總體癌癥相關死亡率,原因可能是維生素D的抗炎作用以及對腫瘤細胞的凋亡作用,但立場聲明也提到補充維生素D對心血管事件或癌癥預后的風險沒有明顯影響;補充維生素D可能降低COVID-19感染的嚴重程度(在感染風險和死亡率方面存在不一致)。