臨床藥師參與抗感染治療的實踐及體會

李央，王書波

藥品零加成、集中帶量采購等醫藥衛生體制改革政策的持續推進，促進了醫院藥學服務模式的轉變，臨床藥師的重要性也進一步提升，臨床藥師亟需在實踐中不斷提升藥學服務能力，以適應更加嚴峻的挑戰。本研究就某院臨床藥師在抗感染治療過程中藥學服務的工作實踐進行分析，對實踐體會進行總結，以期為臨床藥師的藥學服務模式提供思路。

1 臨床藥師藥學服務工作實踐

1.1 案例1

患者，女性，83 歲，因“發現血糖升高34 年，左拇趾紅腫1 天”入院。入院第9 天患者出現咳嗽、咳痰，胸部電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）平掃提示雙側胸腔少量積液、兩肺多發密度增高灶，診斷肺部感染，給予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉靜脈滴注的經驗性治療。用藥第5 天患者全身出現皮疹，伴瘙癢難忍，臨床醫生考慮是哌拉西林鈉他唑巴坦鈉過敏反應可能性大，遂更換為莫西沙星靜脈滴注，并給予依巴斯汀片口服抗過敏治療。患者皮疹逐日好轉，但仍反復咳嗽、咳痰，并間斷發熱，復查血常規顯示中性粒細胞計數較前升高，臨床醫生考慮莫西沙星治療效果不佳，遂更換為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉靜脈滴注治療。當日復查血常規顯示白細胞、中性粒細胞計數進一步升高，且C 反應蛋白、白介素-6 明顯升高。次日患者出現意識不佳，急查血氣分析提示二氧化碳分壓明顯升高，復查胸部CT 提示兩肺多發密度增高灶、左肺上葉實變范圍較前增大，且患者再次出現全身皮疹，臨床醫生考慮患者對頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉過敏，診斷為重癥肺炎、Ⅱ型呼吸衰竭，咨詢臨床藥師可否升級為碳青霉烯類藥物治療。

臨床藥師分析如下：①患者首次出現皮疹與哌拉西林鈉他唑巴坦鈉使用有合理的時間關系，是已知的藥品不良反應，經停藥對癥治療后皮疹逐漸消退，因此不良反應關聯性評價為很可能。②患者皮疹再次出現，系頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉過敏反應可能性大。參考《β內酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導原則》（2021 年版）［1］，哌拉西林與頭孢哌酮存在交叉過敏反應，這可能是由于哌拉西林C6位與頭孢哌酮C7位側鏈相似。有文獻報道［2］，機體對一種藥物產生過敏反應后會呈現高度致敏狀態并持續2～4周，這期間使用交叉過敏的藥物可誘發更嚴重且復雜的過敏反應。因此，明確對哌拉西林過敏的患者應盡量避免使用頭孢哌酮。③碳青霉烯類藥物抗菌譜廣、抗菌活性強，對需氧、厭氧菌均具有抗菌作用，特別是對多重耐藥革蘭陰性桿菌，如產超廣譜β-內酰胺酶（extended spectrum β-lactamases，ESBL）腸桿菌科細菌。患者目前診斷重癥肺炎，參考相關指南［3］，結合患者病史考慮為醫院獲得性肺炎。我國三級醫院的醫院獲得性肺炎常見病原菌包括鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、陰溝腸桿菌、嗜麥芽窄食假單胞菌［3］。該患者高齡、具有糖尿病病史、本次住院已靜脈使用過多種抗菌藥物，這些均為多重耐藥菌感染的危險因素，且患者已出現Ⅱ型呼吸衰竭，因此可升級為碳青霉烯類藥物治療。④雖然《β內酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導原則》（2021 年版）［1］未指出碳青霉烯類藥物與其他藥物存在交叉過敏反應，但考慮碳青霉烯類藥物同為β-內酰胺類抗菌藥物，因此用藥期間仍需提高警惕，注意觀察有無過敏反應的發生。綜上，臨床藥師建議升級為碳青霉烯類藥物抗感染治療。

臨床醫生采納臨床藥師建議，停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，調整為比阿培南靜脈滴注治療；針對患者皮疹癥狀，給予依巴斯汀片口服及糠酸莫米松乳膏局部外用抗過敏治療。治療后，患者全身多處散在褪皮現象，給予加強皮膚護理的治療措施至病情好轉出院。

1.2 案例2

患者，女性，44 歲，因“卵巢癌ⅢC 期術后第2次化療后7天”收住入院。因患者發熱伴咳嗽、咳痰，入院當天即給予左氧氟沙星靜脈滴注治療，效果不佳后調整為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉靜脈滴注。調整用藥第2 天，患者出現腹瀉（每天3 次），且為膿性糞便，考慮第1 次化療后患者曾出現艱難梭菌感染，遂取糞便樣本進行艱難梭菌檢測以明確有無復發，且行糞便培養。后糞便艱難梭菌鑒定為陽性、B 毒素基因檢測為陽性，診斷為艱難梭菌感染，給予萬古霉素口服治療。治療后，患者未再發熱，且咳嗽、咳痰及腹瀉癥狀逐日緩解，降鈣素原等感染指標較前明顯降低，但前期糞便培養結果顯示有耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae，CRKP），因此臨床醫生咨詢臨床藥師抗感染治療方案是否需要調整。

臨床藥師分析如下：①若CRKP 為致病菌，單獨使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療的臨床療效通常不會很理想，而該患者臨床癥狀好轉，感染指標明顯降低，均提示當前抗感染治療方案有效，因此暫不考慮CRKP 為致病菌。②患者第1 次化療后曾先后使用多種廣譜、高級別抗菌藥物（包括亞胺培南西司他丁鈉、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、利奈唑胺、萬古霉素等），而廣譜抗菌藥物的使用是CRKP定植的重要危險因素［4］。③雖然腸道定植CRKP是導致感染的重要危險因素［5］，但多項研究及專家建議［6-7］均不支持碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌（carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE）攜帶患者常規去定植。綜上，臨床藥師考慮CRKP 為腸道定植菌，不建議臨床干預，建議維持當前治療方案。

臨床醫生采納臨床藥師建議，未調整抗感染治療方案，患者癥狀進一步得到緩解，囑患者院外繼續口服萬古霉素以治療艱難梭菌感染。

1.3 案例3

患者，男性，31 歲，因“腦出血、腦疝、吸入性肺炎”收住入院。入院后，急診行左側額葉動靜脈畸形切除、腦內血腫清除及去骨瓣減壓術，給予頭孢呋辛靜脈滴注預防手術部位感染。入院第3天，因肺部感染加重，調整為美羅培南靜脈滴注抗感染治療。入院第6 天，因臨床治療效果不佳而聯合利奈唑胺靜脈滴注治療。入院第9 天，痰培養檢出CRKP，藥敏試驗結果顯示CRKP 對多黏菌素、頭孢他啶阿維巴坦鈉和氯霉素敏感。入院第10 天，在原治療方案基礎上聯合多黏菌素B 靜脈滴注。入院第15 天，血培養同樣檢出CRKP，藥敏試驗結果與痰培養結果一致。入院第17 天，停用利奈唑胺。入院第18 天，診斷重癥肺炎、血流感染，結合患者臨床癥狀與實驗室檢查結果，臨床醫生考慮當前抗感染治療效果不佳，遂請多學科會診，商討抗感染治療方案如何調整。

臨床藥師分析如下：①患者目前為多重耐藥腸桿菌科細菌導致的感染，依據相關共識推薦意見［8-10］，建議使用以多黏菌素、替加環素為基礎的聯合治療方案，或給予頭孢他啶阿維巴坦鈉單藥治療。②藥敏試驗結果提示CRKP 對多黏菌素敏感，但目前治療方案中注射用多黏菌素B 為靜脈滴注，相關專家共識指出［11］，肺炎患者靜脈使用多黏菌素類藥物很難達到肺組織所需的藥物濃度，推薦對重癥肺炎患者給予多黏菌素類藥物霧化吸入的輔助治療。③如果采用頭孢他啶阿維巴坦鈉治療，需要注意，雖然頭孢他啶阿維巴坦鈉是治療CRKP 感染的一線藥物，但其在治療過程中可能會使CRKP 迅速出現耐藥性，從而導致微生物清除失?。?2-14］。綜上，臨床藥師建議首選頭孢他啶阿維巴坦鈉治療，或將原治療方案中多黏菌素B 給藥途徑更換為霧化吸入、聯合替加環素靜脈滴注治療，治療期間注意再次行微生物培養及藥敏試驗。

臨床醫生采納臨床藥師會診建議，結合其他相關專業臨床醫生會診建議，抗感染治療方案調整為頭孢他啶阿維巴坦鈉靜脈泵入，聯合替加環素靜脈滴注，并給予多黏菌素B 霧化吸入，且在用藥前行纖維支氣管鏡檢查及肺泡灌洗術。后肺泡灌洗液培養同樣檢出CRKP，藥敏試驗結果與之前痰培養、血培養結果一致，隨后2 次痰培養與藥敏試驗結果亦同前，患者臨床癥狀逐日好轉，感染指標趨于正常。入院第23 天，患者再次出現發熱，痰培養檢出肺炎克雷伯菌，藥敏試驗結果顯示其對頭孢他啶阿維巴坦鈉耐藥、對亞胺培南敏感、對美羅培南中介，隨后2 次痰培養與藥敏試驗結果亦如此?；颊卟∏槌霈F反復，遂邀請北京協和醫院感染?？平淌谶h程會診，結合遠程會診專家建議，入院第28 天、第30 天分別停用替加環素和多黏菌素B，調整為頭孢他啶阿維巴坦鈉聯合美羅培南靜脈泵入治療?；颊甙Y狀逐日好轉，入院第35 天停用頭孢他啶阿維巴坦鈉，隨后多次血培養及痰培養均無細菌生長，繼續使用美羅培南一段時間后患者轉出重癥醫學科并行床旁康復治療。后期深入研究發現［15］，臨床后期分離的肺炎克雷伯菌對頭孢他啶阿維巴坦鈉產生耐藥性可能是由于質粒載體由blaKPC-2突變為了blaKPC-33。

1.4 案例4

患者，男性，31 歲，因“間斷發熱10 天，發現肝膿腫2 天”收住入院。入院后行彩超引導下膿腫穿刺置管引流術，診斷為膿毒血癥、感染性休克，給予美羅培南靜脈滴注抗感染治療。隨后血培養與引流液培養均提示肺炎克雷伯菌（非產ESBL 菌株），感染指標較前明顯下降，但患者仍舊發熱，體溫在37.5℃～38.5℃范圍內波動，臨床醫生在原治療方案上聯合利奈唑胺靜脈滴注。但持續觀察2 天后患者體溫仍未好轉，且患者出現嗜睡、視物不清，考慮合并顱內感染及眼內炎，臨床醫生考慮患者感染加重，當前抗感染治療效果不佳，遂請多學科會診，商討抗感染治療方案如何調整。

臨床藥師分析如下：①結合患者臨床癥狀、實驗室檢查及影像學檢查結果，考慮患者目前為高毒力肺炎克雷伯菌致肝膿腫侵襲綜合征。②目前致病菌明確為肺炎克雷伯菌，對美羅培南敏感，雖然藥敏試驗結果顯示致病菌對多種低級別的抗菌藥物同樣敏感，但考慮該患者目前感染較重，建議繼續使用美羅培南治療；患者無革蘭陽性菌感染用藥指征，建議停用利奈唑胺。③參考相關共識及文獻治療建議［16-18］，膿腫引流是細菌性肝膿腫的首選治療手段；患者為高毒力肺炎克雷伯菌感染，細菌通常表達為高黏性，可使引流管堵塞，前期雖已經行膿腫穿刺置管引流，但超聲可見仍有液性區域，建議再次行膿腫穿刺引流。綜上，臨床藥師建議停用利奈唑胺，繼續使用美羅培南抗感染治療，并再次行膿腫穿刺引流。

臨床醫生采納臨床藥師會診建議，結合其他相關專業臨床醫生會診建議，將抗感染治療方案調整為美羅培南靜脈泵入、頭孢他啶與左氧氟沙星靜脈滴注聯合治療，且當日行超聲引導下肝膿腫穿刺置管引流術，次日行眼內注藥術。后患者體溫逐日降至正常，神志轉清，視物不清較前明顯好轉，穩定幾日后及時停用美羅培南，繼續用頭孢他啶聯合左氧氟沙星治療幾日后出院。

1.5 案例5

女性患兒，6 歲，因“外傷后頭痛、頭暈半天”入院。患者系開放性顱腦損傷，入院當天為警惕逆行顱內感染給予美洛西林鈉舒巴坦鈉靜脈滴注預防感染，結合實驗室檢查結果給予10%氯化鉀注射液補鉀治療，并給予復方氨基酸注射液（18AA-Ⅲ）營養支持。入院第7 天患者出現發熱，體溫達38.4℃，伴頭痛、腹痛，給予布洛芬對癥治療，并停用復方氨基酸注射液（18AA-Ⅲ）。當日血常規顯示白細胞、淋巴細胞與單核細胞計數輕度降低，中性粒細胞、嗜酸性粒細胞與嗜堿性粒細胞計數均正常，C反應蛋白、白介素-6 與降鈣素原輕度升高，呼吸道病毒檢測均為陰性，顱腦CT 平掃提示左側顳骨骨折。次日患者再次出現發熱，體溫為38.3℃，臨床醫生遂請兒科醫生與臨床藥師會診，協助判斷是否調整抗感染治療方案。

臨床藥師分析如下：①患者目前并無呼吸道及其他部位感染癥狀指征，暫不考慮感染導致發熱，不排除藥物熱可能。②藥物熱多見于給藥后7～10天，引起藥物熱的藥物種類較多，但以抗感染藥物最為常見，尤其是β-內酰胺類抗菌藥物［19-20］。③患者目前在用的藥物有10%氯化鉀注射液與美洛西林鈉舒巴坦鈉，而美洛西林鈉舒巴坦鈉的藥品說明書指出，其罕見的過敏反應包括藥物性發熱，且該患者發熱與美洛西林鈉舒巴坦鈉的使用有合理的時間關系，因此考慮患者目前發熱系美洛西林鈉舒巴坦鈉導致藥物熱可能性大。綜上，臨床藥師建議停用美洛西林鈉舒巴坦鈉。

臨床醫生采納臨床藥師會診建議，停用美洛西林鈉舒巴坦鈉，次日起患者未再發熱，持續觀察幾日后出院。依據國家藥品不良反應監測中心發布的藥品不良反應/事件關聯性評價標準［21］，美洛西林鈉舒巴坦鈉為首要可疑藥物，但不能排除復方氨基酸注射液（18AA-Ⅲ）致藥物熱的可能，因此發熱與美洛西林鈉舒巴坦鈉的關聯性評價結果為可能。

2 討論

為進一步規范抗菌藥物的合理使用，自《抗菌藥物臨床應用管理辦法》發布后，該院對抗菌藥物的臨床應用管理更加嚴格，臨床醫生用藥更加謹慎合理；臨床藥師也通過規范化培訓具備了更專業的藥學知識，逐漸有能力參與到抗感染用藥會診中。臨床藥師參與臨床用藥會診的實踐效果值得肯定，不僅在專業能力方面得到了臨床醫生的進一步認可，更為患者提供了更優質的服務。新形勢下，臨床藥師面臨的挑戰也更加嚴峻，應當在臨床治療實踐中不斷總結經驗，以便更好地服務臨床。

針對接受抗感染治療的患者，臨床藥師從警惕抗菌藥物之間交叉過敏反應、正確看待病原學結果、警惕致病菌耐藥突變、重視外科干預在抗感染治療中的價值、關注感染外其他因素導致的發熱等角度進行綜合分析，提出合理化用藥建議，協助醫師制訂個體化用藥方案，促進了臨床合理用藥，體現了臨床藥師的價值。臨床藥師通過對抗感染治療過程中藥學服務工作實踐進行分析，臨床藥師總結實踐體會如下：①臨床治療用藥時應重視抗菌藥物之間交叉過敏反應。臨床藥師應發揮自身專業優勢，對醫生開展β-內酰胺類抗菌藥物皮試及交叉過敏反應相關內容培訓，建議臨床在使用β-內酰胺類抗菌藥物時，不僅關注患者是否有抗菌藥物過敏史，還應盡量避免使用與致敏藥物存在交叉過敏反應的藥物，確保安全用藥。②臨床工作中，對病原學結果的解讀和分析不能脫離患者的臨床背景。對于病原學結果，臨床藥師需協助醫生正確判斷培養出的細菌是定植菌、污染菌還是致病菌，這樣才能有效指導抗菌藥物的合理使用，從而減少不必要的過度治療、延緩細菌耐藥性的產生。③用藥期間細菌耐藥基因的變異給臨床抗感染治療帶來了新的挑戰，復雜的耐藥突變會導致臨床治療失敗。在臨床抗感染治療過程中，臨床藥師應提醒醫生及時、多次送檢標本進行微生物培養和藥敏試驗檢測，以掌握患者體內致病菌是否發生耐藥性變化，從而指導臨床及時準確地調整抗感染治療方案。④對于外科復雜感染，除了給予合適的抗感染治療方案以外，更應注重必要的外科干預及局部感染灶的清除。在臨床治療中，當臨床病原菌明確，且已給予敏感的抗菌藥物治療但臨床效果不佳時，臨床藥師應重視外科干預在抗感染治療中的價值，局部感染灶的清除可有效減少細菌負荷，使抗菌藥物更好地發揮作用。⑤發熱原因復雜，常造成診斷上的困難，而臨床治療首先要明確發熱原因，再對癥用藥、標本兼治。抗菌藥物僅適用于細菌、真菌等感染引起的發熱，臨床應用范圍有限，醫生需提高警惕。同時臨床藥師應協助醫師加強對藥物熱及其他非感染性發熱的認識和鑒別，避免抗菌藥物的過度使用。

建議臨床藥師在抗感染治療過程中：①加強專業的藥學思維，扎實掌握每種抗菌藥物的藥理學與藥動學特性，準確判斷與處理藥品不良反應，減少藥源性損害。②加強微生物學思維，能夠結合患者臨床背景正確看待病原學結果，正確解讀藥敏試驗報告，關注致病菌耐藥性變化，從而指導抗菌藥物的合理使用，減少不必要的過度治療，延緩細菌耐藥性的發生。③加強臨床思維，正確認識和鑒別感染性發熱與非感染性發熱，重視外科干預及基礎疾病的糾正在抗感染治療中的價值，協助醫生為患者制定出個體化治療方案。

3 小結

綜上所述，臨床藥師深入臨床，參與用藥決策，在實踐中不斷總結經驗，提高專業技能，對于保障患者用藥安全有效、提高醫療水平和促進合理用藥具有重要意義。