影像學新技術在間質性肺疾病評價中的應用進展

江葉海, 蒲豆豆, 任占麗, 于楠

間質性肺疾病(interstitial lung diseases,ILD)是一組具有高度異質性的疾病,無論是發(fā)病原因、病理特點,還是影像學表現(xiàn)都相當復雜,這使得疾病診斷和評估變得困難[1-3]。影像學是診斷及評估ILDs的常用方法,然而大多為定性診斷,存在相當?shù)闹饔^性[4,5]。近年來計算機輔助診斷、紋理分析和影像組學的興起,為進一步提取和分析CT圖像特征提供了新的技術手段,有利于區(qū)分不同病變、肺實質、支氣管和血管的改變特點。除此之外,新的影像學技術提供了更多的形態(tài)學和功能學信息,如超極化氣體MRI以及正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography,PET),而基于多模態(tài)的ILD評價方法和技術探索是近年來影像學對ILD診療的最大貢獻。

CT定量分析

1.CT半定量分析

CT半定量分析是影像醫(yī)生根據(jù)ILD的影像學特點,計算病變在各肺葉中累及百分比的一種半定量方法。既往研究表明ILD患者的肺纖維化范圍和程度與疾病預后存在相關性[5,6]。Nurmi等[7]采用CT半定量分析證實網(wǎng)格影、牽拉支氣管擴張及肺結構變形的范圍與類風濕性關節(jié)炎患者預后不良有關。Sambataro等[8]對系統(tǒng)性硬化癥患者的磨玻璃影和纖維化程度進行評價,發(fā)現(xiàn)磨玻璃影與疾病活動度相關,而纖維化可能是疾病損害的標志。半定量評估在一定程度上引入了定量的概念,通過量化病變范圍來評價隨訪者病情的進展情況,并對患者療效進行預后評估。然而半定量手段需要依賴醫(yī)生的主觀判斷,觀察者的內部與外部一致性較差。

2.基于肺密度與體積的CT定量分析

基于肺密度與體積的CT定量分析是通過肺密度和肺體積來定量評估ILD。正常肺密度CT值的峰值為-800 HU,并且左偏。當發(fā)生纖維化時,平均肺密度(mean lung density,MLD)增加,密度直方圖顯示肺密度分布的峰度減低和偏度減小。有研究證實MLD的增加與干燥綜合征和系統(tǒng)性硬化癥ILD疾病嚴重程度有關[9,10]。雖然定量分析方法可以消除半定量分析中觀察者內和觀察者間的異質性,提高準確性和可重復性。然而基于全肺測量的MLD會受肺內局部的空氣潴留、肺氣腫的影響,造成全肺的MLD值減低,從而影響對整體肺實質病變的判斷。除此之外,依靠肺密度區(qū)分ILD的亞型仍有爭議。有學者認為依靠MLD和肺密度峰度、偏度能區(qū)分非特異性間質性肺炎與尋常型間質性肺炎[11],但也有研究發(fā)現(xiàn)不能區(qū)分兩者差異[12]。因此有學者提出了基于體積的的定量分析方法[13],研究發(fā)現(xiàn)體積的減小與ILD患者的疾病程度有關[14]。然而肺外圍病變可能會影響整體肺的分割,且患者掃描時的呼吸配合也會影響到肺體積的測量。

3.CT肺紋理分析與機器學習

CT紋理分析通過提取肺組織每個像素密度和形態(tài)的特點獲得肺實質局部或整體的紋理特征。基于這些紋理學信息可以用來鑒別ILD的不同影像學特征,如區(qū)分肺氣腫、蜂窩征、纖維化組織中的磨玻璃影等[15]。自適應多特征方法(adaptive multiple feature method,AMFM)肺紋理分析軟件能夠區(qū)分肺氣腫、肺纖維化、磨玻璃影、肺實變和蜂窩征,敏感度和特異度均在95%以上[16]。在一項關于特發(fā)性肺纖維化(idio-pathic pulmonary fibrosis,IPF)的大型臨床研究中,使用AMFM軟件進行定量分析,發(fā)現(xiàn)磨玻璃影的范圍與IPF進展密切相關[16]。

關于肺實質紋理分析的機器學習有兩種類型:監(jiān)督型和無監(jiān)督型。無監(jiān)督的數(shù)據(jù)驅動的組織紋理分析(data-driven textural analysis,DTA)軟件機器被賦予沒有任何預標記的數(shù)據(jù),并且必須獨立地對數(shù)據(jù)進行分組。DTA能夠從CT原始數(shù)據(jù)中獲得組織紋理信息,通過相同像素紋理的聚類從正常組織中分離出纖維組織,并且對其定量分析,獲得纖維化程度值。有研究對280例IPF患者的肺纖維化定量值與肺功能進行了相關性研究,結果發(fā)現(xiàn)兩者相關性好,且在隨訪過程中隨著肺纖維化值的增加,肺功能也逐漸下降[15]。Pan等[17]研究發(fā)現(xiàn)無監(jiān)督機器學習還可以識別和評估IPF進展,并可作為預測性標志物。

監(jiān)督型的機器學習模型是用于病理分型和評估的計算機輔助肺信息學模型(computer aided lung informatics for pathology evaluation,CALIPER),這種分析方法利用肺組織研究聯(lián)盟(lung tissue research consortium) 數(shù)據(jù)庫中ILD患者的薄層CT圖像,將肺實質分為體積感興趣區(qū)(volumes of interest,VOIs)。再由四位胸部放射專家對隨機選擇的VOIs進行以下歸類:正常、磨玻璃影、不規(guī)則網(wǎng)格影、蜂窩影、低密度衰減區(qū)和/或肺氣腫(圖1)[18]。有研究對55例IPF患者進行CALIPER分析,發(fā)現(xiàn)ILD的總體積、不規(guī)則網(wǎng)格影的總體積都與患者的生存率有關[19]。

圖1 基于CALIPER紋理分析的流程。a)流程圖顯示了CALIPER測量肺實質的過程。對于每個15×15×15大小的體素,計算基于直方圖的特征,然后與已經(jīng)標記并訓練獲得的組學特征比對,再進行分類;b)紋理特征輸出過程。整個圓形代表整個肺容積,并按肺解剖結構劃分,同心圓中扇形虛線內代表該肺葉的20%。肺實質異常的分布和模式表明疾病過程。如UIP的雙基底層蜂窩狀改變(左)、慢性過敏性肺炎(CHP)的磨玻璃改變(中)或小葉中心性肺氣腫(右)以上肺為主的低密度區(qū)(LAA)[18]。

4.CT肺血管定量分析

肺間質疾病常常累及肺血管,因此對肺血管病變的分割和定量評價也非常重要[20,21]。通過對全肺血管體積(pulmonary vessel volume,PVV)的提取和定量,發(fā)現(xiàn)PVV不僅與ILD病變范圍相關,且PVV結合CALIPER指標能更好地評估ILD患者的預后。目前使用的PVV分割方法有基于CT的血管橫截面積定量法。有研究對結締組織病相關間質性肺病患者進行血管分析,發(fā)現(xiàn)PVV可預測系統(tǒng)性硬化相關性間質性肺疾病的嚴重程度[21]。然而關于肺血管的分割、定量以及對血管分支的形態(tài)測量仍然是分割的難點,需要進一步的人工智能模型進行分析。

雖然CT定量分析是ILD定量分析的主要手段,但目前仍然存在以下問題:①CT掃描數(shù)據(jù)的同質化問題,多中心研究所面臨的掃描設備、掃描參數(shù)、重建參數(shù)的方式不同可能會影響定量分析結果,因此需要對不同來源數(shù)據(jù)進行標準化;②患者的呼吸配合度問題,患者深吸氣幅度、患者配合度都可能影響肺密度,因此需要對數(shù)據(jù)進行校正;③定量分析反映的主要是肺結構的改變,但不能完全反映肺功能改變。因此,在有解剖成像的同時,需要進一步采用影像學多模態(tài)的技術方法,從功能方面對肺間質纖維化進行評估。

磁共振功能評價

胸部是磁共振的一個巨大挑戰(zhàn),由于肺內缺乏氫質子、空氣與組織界面磁敏感偽影以及呼吸和心臟運動等原因使得肺部MRI成為難點。近年來 MRI新序列如超短回波時間序列(ultrashort echo time,UTE)的研發(fā)為ILD結構評價提供了可能性[22]。最近,UTE的價值已在肺部和肺部疾病的成像中得到證實[23,24]。自由呼吸的UTE序列雖然采集時間較長,但能夠獲得和CT類似的圖像效果[25]。有研究顯示UTE序列檢測肺纖維化征象的敏感度為97.2%,在識別IPF的影像特征和評估肺纖維化程度方面具有較高的可重復性,且UTE在檢測IPF的影像特征(網(wǎng)狀結構、牽引性支氣管擴張癥和蜂窩狀等)方面與HRCT高度一致[26]。Ohno等[27]對19例ILD患者的UTE與CT進行比較,發(fā)現(xiàn)UTE序列診斷ILD的敏感度、特異度和準確率分別為100.0%、97.0%和97.6%。然而,關于UTE在評估ILD肺部異常的研究有限[28,29],還需進一步研究。

1.磁共振彈性成像

磁共振彈性成像(MR elastography,MRE)是測量組織硬度的一種方法,通過機械波在組織中的傳播得到關于組織彈性的信息。MRE目前較多用于評價慢性肝病患者的情況[30,31],是一種安全、可靠、無創(chuàng)且可用來對肝臟纖維化進行分期的新技術。有研究證實了MRE在肺部的可行性,且發(fā)現(xiàn)具有良好的重復性和再現(xiàn)性[32-34]。Marinelli等[35]使用MRE技術對ILD患者與正常對照組進行比較,發(fā)現(xiàn)ILD患者肺實質剪切硬度更高,且與疾病程度相關。但MRE能否用于ILD進展評價仍需要進一步研究的驗證。

2.超極化氣體MRI

超極化氣體MRI是指患者吸入氦(3He)或氙氣(129Xe)提高肺部磁性的MR成像方法。吸入129Xe不局限在氣道內,而是穿過肺泡間質進入毛細血管血液,利用氙氣129Xe在氣相和水相[組織和血漿(tissue and plasma,TP)和紅細胞(red blood cell,RBC)]中的化學位移,使用光譜技術能夠發(fā)現(xiàn)肺泡到毛細血管之間的擴散受限。在IPF患者中,RBC信號峰值較TP信號峰值相對減低[36]。且有研究證實信號峰度的改變與IPF和CTD-ILD患者的一氧化碳彌散值相關[36-38]。

3.動態(tài)增強MRI

MRI肺功能成像除上述技術以外,還有動態(tài)增強成像。動態(tài)增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)為肺血流動力學評估提供了一種新的手段。Mirsadraee等[39]評價注射對比劑前后10 min和20 min纖維化肺實質的T1信號特征,發(fā)現(xiàn)釓對比劑可用于識別形態(tài)正常肺實質的早期纖維化改變。Montesi等[40]使用DCE-MRI對IPF中肺微血管系統(tǒng)的整體和局部變化進行體內量化,發(fā)現(xiàn)DCE-MRI能夠檢測IPF微血管和血管外細胞外間隙的變化,且洗脫率在疾病進展迅速的IPF受試者與緩慢進展的受試者之間有所差別。Frenk等[41]研究發(fā)現(xiàn)在IPF中使用DCE-MRI的全局分析會掩蓋IPF中肺血流動力學的區(qū)域性變化,第一運輸時間值可能是預測IPF進展的一個標志物。除此之外,也有研究發(fā)現(xiàn)對比劑通過肺部時間的半高寬平均值有可能成為IPF中肺血管疾病進展的定量生物標志物[42]。

通過對系統(tǒng)性硬化癥患者的MRI和CT視覺評估發(fā)現(xiàn),MRI評價結果和CT具有較好一致性,但作為一種新的檢查序列還需要進一步研究[43]。綜上所述,MRI作為一種新的無輻射肺功能評價方法,對于ILD評估仍需要不斷探索和驗證。

正電子發(fā)射斷層掃描

正電子發(fā)射計算機斷層掃描(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)是PET與CT的結合,其圖像既融合了CT的解剖信息又包含了PET的功能信息。既往研究報道18氟脫氧葡萄糖(18F-flurodeoxyglucose,18F-FDG) PET-CT 在ILD中的應用[44-46]。在這些研究中,系統(tǒng)性硬化ILD患者的肺攝取18F-FDG高于對照組,且與肺功能試驗呈負相關。此外,PET-CT還可以在CT上未確定纖維化的區(qū)域檢測到18F-FDG。同時研究也發(fā)現(xiàn)18F-FDG攝取值與疾病的活動度有關,與那些不需要治療的患者相比,需要治療患者的18F-FDG攝取值更高[44,46]。研究也發(fā)現(xiàn)PET-CT在改善ILD患者治療反應的風險評估和預測方面的潛在價值[47]。此外,新的PET示蹤劑的研發(fā)也是PET在ILD評估方面的另一個趨勢,如11C-[R]-PK11195 、68Ga-FAPI-04/46 等。

影像學新技術提供的定量分析在ILD評估中發(fā)揮著越來越大的作用,雖然這些方法還需要進一步的外部驗證,尚未在臨床實踐中廣泛應用,但它們有望成為ILD評估的輔助工具,并在診斷和評估治療療效中發(fā)揮重要作用。量化肺血管變化被證明是ILD評估中一個全新的指標。紋理分析、聚類技術和機器學習可以自動分層疾病的圖像,并提供決策支持。 MRI和PET仍然是ILD中的探索性技術,但能夠幫助探究疾病的形態(tài)學改變與功能學改變之間的聯(lián)系(表1)。