慢性頸痛與失眠相關性研究進展

羅 丹 李 靜 陸 瑾 姜 珊 包小麗

1.南京中醫藥大學附屬南京中醫院，江蘇南京 210001；2.南京中醫藥大學附屬南京中醫院針灸科，江蘇南京 210001

慢性頸痛（chronic neck pain，CNP）是當今社會人群中的常見病與多發病，臨床可表現為頸部酸麻脹痛、僵硬、活動不利等。臨床發現CNP 患者常出現睡眠時間不足或睡眠質量不高等相關睡眠問題，失眠在頸椎病患者中發生率占40%～56%[1]。已有研究[2]證實，頸痛與失眠并存時，二者相互影響，嚴重危害患者身心健康。因此，頸痛與失眠相關性的研究以及CNP 合并失眠的病機探討對指導臨床有著重要意義。現將近年來CNP 與失眠相關性的研究進展綜述如下。

1 CNP與失眠相互影響

1.1 CNP可能導致失眠

研究發現，CNP 患者失眠的發生率較高。粟勝勇等[2]對500 例頸椎病患者的頸痛癥狀與睡眠情況進行了相關性分析，結果顯示頸椎病患者的疼痛視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）與匹茨堡睡眠質量指數（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）呈高度正相關。有研究[3]采用康奈爾肌肉骨骼疾病問卷對293 名護士的肌肉骨骼疾病和失眠嚴重程度進行調查，發現相較于右肩與右上臂疼痛，頸部疼痛的護士更容易出現失眠癥狀。綜上可見，CNP 患者的頸痛癥狀可能是導致失眠的因素之一。

1.2 失眠可能加重CNP

近年來許多研究證明睡眠情況與疼痛相關，不佳的睡眠質量會進一步加重以CNP 為代表的慢性疼痛癥狀，二者相互作用、相互影響。Gerhart 等[4]對105 例慢性疼痛患者進行持續14 d 的結構化電子日記評估，發現與睡眠良好的患者相比，前一晚睡眠質量較差的患者第二天疼痛評分更高，身體機能更差，疼痛災難性程度也更高。Yabe 等[5]對東日本大地震后生活在受災區的2059 例志愿者進行睡眠障礙和頸部疼痛的調查，分析災后第4 ～7 年的數據后發現，睡眠障礙與頸部疼痛顯著相關，且睡眠障礙持續時間越長，頸部疼痛程度越重。由此可看出，睡眠質量的下降可能影響CNP 的預后，進一步損害身心健康。

2 CNP與失眠相關聯的潛在機制

2.1 西醫機制研究

2.1.1 單胺類神經遞質紊亂 多巴胺（dopamine，DA）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）在中樞神經系統中參與機體睡眠-覺醒調控[6]。5-HT 作為有抑制性的神經遞質，可促進失眠患者的慢波睡眠產生，縮短入眠和淺睡時長，發揮促眠作用[7]，使用5-HT 合成抑制劑-氯苯丙氨酸一次性腹腔注射可使大鼠腦內5-HT 含量減少，于造模后26 ～30 h 達到幾乎完全睡眠剝奪狀態[8]。DA 為興奮型神經遞質，其分泌過多能提高覺醒水平、增加覺醒次數，使機體難以保持睡眠完整度[9]。而NE 則既對中樞神經系統產生興奮作用，又可產生抑制作用，但以興奮作用為主導[10]，減少睡眠時間。

5-HT、NE 同樣是涉及脊髓下行抑制疼痛的神經遞質[11]。當機體受到損傷時，5-HT 會從腸嗜鉻細胞顆粒內進入到血液中導致血清5-HT 水平異常上調，并參與機體疼痛反應[12]。度洛西汀是一種5-HT 和NE 再攝取抑制藥，聯合星狀神經節阻滯療法治療交感神經型頸椎病患者，其頸肩疼痛程度及睡眠質量均得以改善[13]。

2.1.2 炎癥因子介導 炎癥反應是頸椎退行性病變的產物，炎性因子釋放又可加劇頸椎病各種臨床癥狀。研究表明腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細胞介素6（interleukin 6，IL-6）、白細胞介素1β（interleukin 1β，IL-1β）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）等炎癥因子在頸椎間盤疾病中起到了重要作用[14]。其中TNF-α 能夠導致椎間盤髓核脫水、彈性減弱，加劇炎癥反應，并導致中樞痛覺敏感提高，其水平高低與疼痛程度相關[15]；PGE2在椎間盤退變的炎性組織中被釋放，同時又能反過來促進椎間盤退變進程，它可提高機體對致痛因子的敏感性，激起痛覺[16]；IL-6 水平提高可加速細胞凋亡，加劇神經根超敏狀態，誘發痛感和痛覺過敏[17]，是炎癥細胞的主要調節因子之一。

睡眠方面，研究發現睡眠長期缺失可顯著提高炎癥標志物IL-6、IL-1β 及TNF-α 水平[18]。IL-6 和IL-1β 通過刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸，共同作用于睡眠-覺醒周期[19]，同時IL-6 可影響5-HT 能系統，減少可參與調節睡眠-覺醒節律的血清素含量[20]。因此，炎癥介質可能構成一種將睡眠障礙與慢性疼痛聯系起來的機制，然而這兩者間的直接因果關系尚需進一步研究證明。

2.1.3 褪黑激素分泌異常 褪黑激素是松果體分泌的主要激素，對人類睡眠調節具有重要作用[21]。通過外源性褪黑激素給藥增強褪黑激素信號能夠對失眠和睡眠紊亂產生有益影響[22]。此外，松果體細胞與頸上交感神經節的節后纖維形成突觸聯系，因而認為當頸上交感神經受到疼痛等刺激后引發褪黑激素分泌的異常，從而引起失眠[23]。

褪黑激素除了有利于睡眠外，還有抗炎、鎮痛作用。Huang 等[24]在大鼠模型中發現，睡眠缺失大鼠血漿中的褪黑素水平明顯降低，疼痛程度加劇，補充褪黑素能緩解疼痛，并且減少炎癥因子分泌。研究證實褪黑激素可活化Th2 淋巴細胞，產生IL-4和IL-10 等抗炎因子，從而降低促炎因子水平，達到既改善睡眠又緩解疼痛的作用[25]。

2.1.4 腦供血不足 頸部疼痛等癥狀刺激或壓迫交感神經、椎動脈導致椎動脈供血不足及自主神經功能紊亂，縮短患者睡眠時間，影響睡眠質量[26]。秦美影等[27]使用酸棗仁湯聯合子午流注針刺法治療頸椎病合并失眠患者，治療后患者椎動脈舒張期血流速度、收縮期血流速度、平均血流速度明顯增高，癥狀減輕。郭芳芳等[28]認為頸部動脈供血不足與睡眠障礙的發病密切相關，通過精灸療法聯合常規西藥治療后，患者頸內動脈、椎動脈血流阻力指數、搏動指數降低，頸內動脈收縮末期血流速度、舒張末期血流速度升高，并且PSQI 評分較治療前明顯降低，可見頸、椎動脈血流指標是反映頸椎病合并失眠較為重要的指標之一，為腦內供血不足可能成為CNP 合并失眠的發生機制提供依據。

2.1.5 遺傳因素 近年來遺傳因素也被提出可能是CNP 合并失眠產生的機制之一。Madrid-Valero等[29]對1176 對雙胞胎使用PSQI 量表及問卷調查，擬合了一個以睡眠質量和慢性頸背痛為潛在因素的常見通路模型，統計分析后發現睡眠質量與CNP之間存在低至中等的遺傳相關性。Andreucci 等[30]對1164 對雙胞胎的睡眠與CNP 關聯數據進行雙向logistic 回歸分析，結果顯示睡眠質量與CNP 之間的關聯部分受到遺傳因素的影響。但迄今尚無研究發現哪些特定基因可能是睡眠與CNP 之間關聯的基礎，仍需進一步調查研究。

2.2 中醫病機探討

2.2.1 肝不藏血 肝藏血指肝臟具有貯血、調血及攝血之功。在中醫學上認為，頸部筋絡、筋膜、椎間盤皆屬筋，筋為肝所主，肝是血氣化生之所，肝血充盈才能濡養臟腑及筋脈?！端貑枴け哉摗吩唬骸敖畋圆灰?，復感于邪，內舍于肝”?！端貑枴そ饏T真言論》曰：“東風生于春，病在肝，其俞在頸項”。故肝藏血不足，血不能濡養筋脈，致筋骨失養，發為項痹；肝之藏血功能失調，血不化神、血不養神故夜不能眠。因此，肝藏血功能失調則出現項痛，痛擾神，則不寐。

2.2.2 肝失疏泄 肝主疏泄指肝氣能夠疏通和暢達全身，促進脾胃之氣升降及精血津液運行輸布等作用?！堆C論·臟腑病機論》中記載：“肝屬木，木氣沖和條達，不致遏郁，則血脈得暢?！敝嗅t學認為“氣為血之帥”，氣能行血，如肝的疏泄功能失司，肝氣失于條達，則阻礙頸部經脈氣血運行，發為項痹?！杜R證指南醫案·卷六》所講“悒郁動肝致病……疏泄失職”“惱怒肝郁，思慮脾傷，面黃脈澀，寤不成寐?！蓖瑯?，肝失疏泄，則致肝氣郁結，累及心神而發為不寐。故肝臟的疏泄功能正常，才可氣機條暢，頸項津血運行通利，心神有所藏。

2.2.3 心腎不交 中醫認為“久病及腎”“久病必虛”。項痹的病機為本虛標實，本即肝腎不足、氣血虧虛、骨體失養；標是風寒濕邪侵襲，痹阻經絡，氣血瘀滯。《素問·至真要大論》曰：“諸痛癢瘡，皆屬于心”?！鹅`樞·五邪》云：“邪在腎，則病骨痛陰痹。陰痹者，按之而不得……肩背頸項痛，時?！?。故頸項之痛證責之于“心腎”。國醫大師張志遠提出不寐的發病因素以心腎不交為主軸，腎水不足無法上濟于心，心火失于濡養，則心火上炎，不能達下，故水火不濟，心腎不交，神無所歸，故而夜不能寐[31]。

2.2.4 脾胃不和 脾胃為五臟樞紐，被稱為后天之本，氣血之海，脾胃病則他臟易病。《醫宗必讀·不得臥不得食》中提到“胃不和”是不寐發生的重要原因之一，認為“胃氣逆上，則衛氣不得入于陰，故不得臥。”《素問·痿論》曰：“脾主身之肌肉……陽明者五臟六腑之海，主潤宗筋，宗筋主束骨而利機關也?！逼⑽竿夂霞∪猓魉娟P節運動，若脾胃虛弱則導致宗筋失養、頸部肌肉萎弱?？梢娖⑽干砉δ芘c項痹及不寐的發病密切相關，是故脾胃不和，氣血陰陽失調則致病。

3 小結

綜上所述，CNP 導致入睡困難，影響睡眠質量，縮短睡眠時間；反之，長期睡眠缺失又提高機體對疼痛的敏感性，于是CNP 與失眠之間形成惡性循環。因此，在評估和治療CNP 時，解決疼痛-睡眠循環對于疾病的預后至關重要。

目前CNP 與失眠相關性的潛在機制仍未完全解釋清楚，國內對于CNP 合并失眠大多以臨床研究為主，缺乏合理的實驗室研究。因此，對于CNP合并失眠發病的病理機制還需進一步深入剖析，以便為臨床提供更具針對性、安全有效的參考方案，從而提高CNP 合并失眠患者的生活水平、改善整體病癥。