針刺治療乳腺增生作用機制研究進展

于 川 張 蕊

北京市平谷區中醫醫院針灸科，北京 101200

乳腺增生（mammary gland hyperplasia，MGH）是臨床最常見的良性乳腺疾病，是由于乳腺實質和間質不同程度的增生和復舊不全致使乳腺結構的紊亂[1]。MGH 臨床表現為乳房疼痛、乳腺張力增高、乳腺局限性增厚、結節伴或不伴乳頭溢液[2]。中醫學將本病歸為“乳癖”范疇。MGH 具有一定的惡變傾向，癌變率為2%～4%，是乳腺癌的危險因素之一[3]。由于現代生活的節奏增快，工作和競爭壓力增加，MGH 發病率達70%～80%，且有增高及低齡化趨勢，影響女性身體及心理健康[4-5]。MGH 治療有口服激素類藥物、中藥、針灸、推拿和手術切除等多種方式，相比藥物療法，針刺治療MGH 具有明顯優勢，總有效率達90%以上[6]。因針刺治療MGH 作用機制缺乏系統性的總結，筆者結合近年來MGH 的病理機制，從針刺調節內分泌功能、免疫功能、基因表達、血液循環、周圍神經幾個方面論述，以期為將來深入研究提供參考。

1 中醫對MGH 病因病機的認識及針刺治療MGH 穴位處方概述

中醫認為乳癖的病因病機多為氣滯、血瘀、痰濕等凝結于乳房，阻塞經絡，不通則痛。臨床證型多分為肝郁痰凝型和沖任失調型[7]。有學者對中醫體質類型與MGH 相關性進行meta 分析，結果發現陽虛質、陰虛質、血瘀質，特別是氣郁質人群更易罹患MGH[8]。章玲等[9]基于關聯規則法分析MGH 選穴配伍規律，126篇文獻中使用頻次前3 位為膻中、乳根、期門，使用頻次前3 位的經絡為足陽明胃經、任脈、足太陽膀胱經。許凌雪等[10]對針灸治療MGH 取穴規律進行總結，118 篇文獻中使用頻率在前4 位穴位為膻中、阿是穴、乳根、足三里。楊啟帆等[11]分析針灸治療MGH的選穴規律，使用頻次較高的腧穴為太沖、膻中、三陰交、足三里、乳根，使用頻次較高的經絡為足陽明胃經、足厥陰肝經、任脈等。竇報敏等[12]基于復雜網絡分析發現膻中、屋翳、足三里、肩井是針刺治療MGH 核心腧穴，多取足陽明胃經、任脈、足厥陰肝經腧穴。從上述研究可以得出針刺治療MGH 穴位處方原則為胸部近部取穴和遠道辨證取穴相結合，辨證取穴多以疏肝健脾為主，以達到標本兼顧之效果。

2 針刺治療MGH 相關機制研究

一般認為MGH 與乳腺癌具有共同的致病危險因素，因此，精神創傷、不良性格、高脂高蛋白飲食、乳腺癌家族史、較短的母乳喂養時間、內分泌失調等導致乳腺癌發病重要因素，也是MGH 致病的協同因素[13-14]。針刺可從內分泌功能、免疫功能、基因表達、血液循環等方面進行調節，達到治療目的。

2.1 針刺調節內分泌功能

乳腺是內分泌系統所分泌的激素調控器官之一，受多種激素調控，雌激素（estrogen，E）和雌激素受體（estrpgen receptor，ER）、孕激素（progesterone，P）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）、催乳素（prolactin，PRL）和催乳素受體（prolactin receptor，PRLR）相結合，調節乳腺細胞的增殖和凋亡，E、PRL 水平升高、E 與P比例失常均可導致乳腺組織增生[15-16]。有研究發現，通過調節MGH 模型大鼠血雌二醇（estradiol，E2）、P 和PRL 含量，可改善乳腺腺泡和乳腺組織導管擴張，進而治療MGH[17]。

針刺對內分泌功能調節作用有著不同的研究結論。趙嫻等[18]針刺MGH 模型大鼠天宗、肝俞、足三里、膻中、屋翳、合谷，使用酶聯免疫吸附試驗檢測血清E2、P、PRL 水平，免疫組化法檢測乳腺組織PRLR、ER、PR 陽性表達情況。發現針刺可降低大鼠血清E2、PRL 水平，升高P 水平，抑制PRL 與PRLR 結合，降低ER、PR 表達，促使MGH 組織復舊，優于空白對照。多項臨床研究發現，針刺配合中藥湯劑可降低MGH患者血清E2和PRL 含量，提高P 含量[19-20]。也有研究發現，針刺前后MGH 患者的E2、P、PRL 中任何一種或比例未有明顯變化[21]。ER 分為雌激素受體α（estrogen receptor α，ERα）和雌激素受體β（estrogen receptor β，ERβ），E2與ERα 結合，使乳腺細胞高效增生，E2與ERβ 結合產生抑制效應。E 產生的增殖效應與ERα 和ERβ 的比例有關。研究發現，針刺可抑制MGH 模型大鼠E2與ER 結合，降低乳腺組織對E2的敏感性，下調ERα 表達和上調ERβ 表達[22]。電針豐隆、足三里、三陰交可降低E2水平，下調大鼠卵巢組織ERβ 的高表達，從而調節血清E2活性[23]。E 激活的絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）信號通路在乳腺癌細胞增殖和凋亡中具有重要作用，針刺MGH 大鼠膻中和三陰交穴，可抑制MARK 信號通路，減少乳腺小葉腺泡數、腺泡腔直徑及導管直徑[24-26]。

針刺局部取穴可直接促進乳房組織的氣血運行暢通，針刺部位的機械信號可轉換為生物電信號，活躍乳腺組織的生理功能，進而改變病理狀態。足陽明胃經和足太陰脾經均循行過乳房，脾胃失和，痰濁內生，壅塞經絡，則發生乳癖，從經絡循行的角度，脾胃經穴位對乳癖有治療作用。“女子以肝為先天”，肝主疏泄氣機，條暢情志，肝氣郁而不達，氣機滯而不暢，則血凝而壅滯。E 可通過5-羥色胺系統對情緒產生影響[27]。月經期前是E 水平不穩定的階段之一，臨床不少醫家治療MGH 都從疏肝解郁入手，提示針刺疏肝解郁的穴位可能通過調整E 水平以達到舒調氣機、調暢情志的作用。沖任二脈與乳房關系密切，沖任之氣血，上行為乳汁，下行為經水，乳腺氣血受沖任調節。針刺下腹關元、氣海等調節沖任的穴位治療MGH可取得較好效果[28]。調補沖任針灸法能夠顯著改善患者卵巢功能，促進內分泌系統趨于穩定平衡[29]。綜合上述研究，針刺局部穴位配合辨證取穴，可對內分泌系統進行調節，從而改善增生組織。同時提示針刺對MGH 調節可能不在單一激素水平變化，可能對多種激素共同調節，還可在分子水平上調節多種激素受體表達和信號通路，從內分泌系統多層面進行調節，以抑制乳腺組織的過度增殖。

2.2 針刺調節免疫功能

激素分泌紊亂常伴隨免疫功能的變化，免疫功能的穩定依賴于CD4+和CD8+兩種細胞維持一定比例，CD4+/CD8+比值異常是乳腺癌患者預后不良獨立危險因素之一[30]。MGH 患者CD4+低于正常值，CD8+高于正常值，兩者的比值低于正常值。郭新榮等[31]電針MGH 大鼠天宗、肝俞、足三里、屋翳、膻中、三陰交，采用流式細胞儀檢測大鼠血T 淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。發現電針可調節MGH大鼠T 淋巴細胞CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平，改善乳房外觀及乳腺組織形態。E2異常增多可導致免疫因子白細胞介素-2 降低和腫瘤壞死因子-α 升高。針刺可提高人體白細胞介素-2 含量、降低腫瘤壞死因子-α 含量，從而增強機體免疫功能[32]。張衛華等[33]發現，針刺可提高MGH 大鼠白細胞介素-2 含量﹑降低腫瘤壞死因子-α 含量，促進增生乳腺組織恢復。提示針刺可能通過調節免疫分子含量及比值，提高乳腺細胞的自身修復能力，以有助于增生乳腺組織恢復正常。從中醫角度講，針刺通過疏通經絡，調節人體氣血陰陽，激發人體正氣，“正氣存內，邪不可干”，以達到治病目的。

2.3 針刺調節基因表達

乳腺組織規整源于乳腺細胞在增殖與凋亡之間維持一定的平衡。乳腺細胞增殖和凋亡失衡，過度增殖或凋亡減退則易形成MGH。細胞凋亡受B 淋巴細胞瘤-2 基因（B cell lymphoma-2，Bcl-2）、p53、p16 等多種基因控制。Bcl-2 可抑制細胞凋亡[34]。研究發現，針刺可抑制Bcl-2 表達，通過促進細胞凋亡而減少乳腺組織過度增生[35]。徐慶鑫等[36-37]發現針刺膻中、足三里、太沖可調節MGH 大鼠乳腺組織內的促凋亡基因、死亡受體、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶的mRNA 表達，促進乳腺細胞凋亡，使乳腺組織恢復正常。上述研究提示，針刺可通過調節乳腺細胞凋亡相關的基因表達，促進細胞凋亡，進而調節乳腺組織形態。

2.4 針刺調節血液循環

對乳房供血的動脈主要有腋動脈分支、胸內動脈和肋間動脈后支，乳腺靜脈引流從臂叢開始直至乳暈周圍。乳房的動脈和靜脈血管數量和血流量是可變的。高水平的血管內皮生長因子和堿性成纖維生長因子可促進乳腺組織生成新的周圍血管。過多的E 可通過新生成的血管作用于乳腺組織，促進乳腺組織增生。研究顯示，針刺膻中、足三里、太沖，可以降低MGH 大鼠血清中血管內皮生長因子、堿性成纖維生長因子含量[38]。有學者觀察針刺可降低MGH 患者血管內皮生長因子和堿性成纖維生長因子水平[18]。針刺可有效減少MGH 增生區域的血流信號，改變乳腺組織的血管形狀和數目[39]。上述研究提示，針刺可通過減少乳腺組織血管生成因子含量，降低乳腺組織外周的新生血管數量，降低血液流量而改善增生乳腺組織。

2.5 針刺調節周圍神經系統

神經纖維通過產生相應的神經遞質，以調整所支配組織的代謝活動，進而影響組織結構和生理變化。乳腺組織受第2～6 肋間神經的支配，研究顯示，切斷相應的肋間神經，乳腺組織中ER 和PR mRNA 含量顯著下降，與正常組存在明顯差別[40]。膻中穴下有第4肋間神經、乳根穴下有第5 肋間神經，期門穴下有第6 肋間神經，針刺胸部局部穴位可直接調節神經系統，改善乳腺組織形態。

3 小結

從現代醫學角度認為內分泌、免疫功能失調等是MGH 發病的重要原因之一，針刺局部結合疏肝解郁、健脾化痰、調和沖任辨證治療，可取得較好效果。從內分泌角度，針刺可調節多種激素水平、激素受體的表達及信號通路；從免疫角度，針刺可通過調節免疫分子含量，提高乳腺細胞的修復能力；從基因角度，針刺可調節乳腺細胞的凋亡基因表達，促進細胞凋亡；從組織學角度，針刺可抑制乳腺組織生成新生血管，改善乳腺血液供應，還可直接調節乳腺外周神經，進而改善MGH。乳腺受下丘腦-垂體-卵巢軸來調控，目前研究多為單一機制研究，中醫學注重整體觀念，未來應從多角度、多層次、多靶點形成網絡結構體系來開展研究，如腧穴-中樞-外周機制、神經-內分泌-免疫機制等，并要加強針刺治療不同證型MGH 的臨床研究機制，為針刺治療MGH 提供規范治療方案及理論依據和高質量證據支持。