神經瞳孔指數在神經重癥病人中應用的研究進展

周 琴，陳愛琴

浙江大學醫學院附屬第二醫院，浙江 310009

瞳孔檢查是神經病學評估的關鍵組成部分[1]，瞳孔不等大、大小異常和對光反射異常是高顱內壓癥狀，被認為是動眼神經或視神經的機械壓迫、灌注不足或缺氧的表現，并且與不良的神經功能預后相關[2]。常規的瞳孔評估基于視覺定性評價，受檢查者經驗、視覺敏銳度及測量環境因素影響較大[3]，僅限于評估瞳孔是否等大及有無瞳孔對光反應，檢查者間一致性較低，并且存在主觀判斷及不精確的描述[4]，測量中位數誤差為0.5 mm，是紅外瞳孔測量儀的2 倍多[5]。神經瞳孔指數（neurological pupil index，NPI）[6-8]是基于正常瞳孔儀值模型，通過整合得出的換算值[9],具有檢查者之間的差異較小，不易受環境因素的影響，并且能夠檢測手動方法觀察不到的細微變化的特點[10]，可為后續多模態監測提供客觀依據[4]?；谏窠浲字笖档木薮髢瀯?，現就神經瞳孔指數在神經重癥應用的研究進展予以綜述，以為今后的研究提供參考。

1 瞳孔病理生理學

瞳孔正常直徑為2～5 mm，其直徑的變化受瞳孔括約肌和開大肌控制,分別受副交感神經、交感神經支配[11]。交感神經和副交感神經相互協調、制約,控制著瞳孔的變化，調控瞳孔括約肌和瞳孔開大肌。瞳孔對光反射是一種反射性的不隨意運動,可以相對準確、客觀地評價神經系統狀況，做出神經系統疾病的定位診斷。病人顱腦自動調節功能受損，腦干血流會根據血壓變化而變化，損傷后不同部位瞳孔反應也會不同[3]。傷后即雙側瞳孔不等、變化無常多考慮原發腦干傷。單側散大、光反射消失的瞳孔多見于小腦幕疝壓迫第三對腦神經所致。如瞳孔不等且伴有光反射減弱或消失以及神志不清往往為中腦功能損害的表現。

2 神經瞳孔指數

神經瞳孔指數是基于正常瞳孔儀值模型的換算值，采用自動紅外瞳孔儀對瞳孔的收縮速度、最大瞳孔直徑、最小瞳孔直徑、瞳孔大小的變化、收縮速度、最大收縮速度、收縮潛伏期、擴張速度、百分比變化等進行精確測量[12]。神經瞳孔指數不是瞳孔對光的線性反應，因為瞳孔的大小會被注意力、適應能力和環境光的適度變化所混淆。腦損傷會改變影響瞳孔對光反射激活潛伏期、瞳孔大小、收縮和擴張速度以及恢復時間[13]。研究指出，在評估格拉斯哥昏迷評分法（GCS）評分＜8 分和CT 掃描輕度異常但無顱內壓增高、彌漫性腦水腫或腫塊效應的病人時，神經瞳孔指數可以作為一個附加參數來考慮[14]，有助于檢測顱內中線移位和監測顱內壓滲透療法對瞳孔功能的影響[15]。

神經瞳孔指數為0.0～5.0，精度為0.1[6]，分為瞳孔光反應正常(3.0～5.0)、瞳孔光反應異常(＜3.0)和無反應(0.0)3 個等級[16-17]。神經瞳孔指數是評價瞳孔反應的客觀指標[18]，目前主要應用于神經預后評估的研究中[19]。同時，神經瞳孔指數值異常也被證明對預測急性腦部疾病后昏迷病人和心搏驟停病人的不良預后具有高特異性[9]，但需要排除其他干擾因素，如年齡增長、全身麻醉、阿片類藥物、暗光刺激、糖尿病性神經病變、白內障等[20]。

3 神經瞳孔指數在神經重癥病人中的應用

瞳孔檢查是神經系統評估的重要組成部分，腦損傷的改變會影響瞳孔對光反射潛伏期、瞳孔大小、收縮和擴張的速度以及恢復時間，反映病人病情變化情況、治療效果且與不良預后有關[21]。在一項樣本為420 例的研究中，1 個或2 個瞳孔無反應的病人6 個月死亡率為53%，2 個瞳孔均有反應的病人死亡率為29%[22]。入院時GCS 評分為3 分且瞳孔固定或擴張的病人生存率較低，而入院時GCS 評分為4 分且存在瞳孔反應的病人生存率為33%。入院時神經瞳孔指數正常的病人3 個月的神經系統預后優于其他病人[23-24]。神經瞳孔指數＜3.0 的急性變化提示醫護人員應在神經瞳孔指數變化后30 min 內完成急診成像[25]。神經瞳孔指數還可用于腦損傷昏迷病人的分診，對于GCS 評分≤8 分的昏迷病人，當他們的腦成像沒有顯示出突出、中線移位或顱內壓升高的直接征象時，瞳孔測量讀數可能提供額外的數據，有助于管理[14]。對無腫塊效應或顱內壓增高征象的病人，神經瞳孔指數≥3.0 可能是令人放心的。輕度顱腦損傷病人的收縮速度和擴張速度降低[26]。低神經瞳孔指數可能預示著嚴重的腦損傷，需要緊急外科手術。雖然大多數遭受腦震蕩的受試者將在相對較短的時間內變得無癥狀，但與健康對照組比較，腦震蕩病人的最大和最小瞳孔直徑更大，這種表現可能會持續一生，可作為臨床診斷、治療和決策的生物標志物[13]。對創傷性腦損傷(TBIs)病人進行準確、快速的瞳孔檢查有助于早期發現顱內壓升高和即將發生的神經系統惡化[3]。研究顯示，使用滲透療法治療的腦損傷病人在2 h 內觀察到神經瞳孔指數的恢復，特別是在干預前神經瞳孔指數低于3.0 的情況下[27]，是治療后瞳孔功能恢復的指標[28]。

3.1 神經瞳孔指數監測顱腦損傷病人顱內壓

顱內壓升高可能會改變腦干功能，導致瞳孔大小、對稱性和瞳孔光反應異常[15]。顱內壓升高導致的神經瞳孔指數下降可能與直接腦干壓迫和腫塊效應導致的永久性腦畸變有關或者與腦脊液壓力增加導致的視神經可逆壓迫有關(在滲透治療后恢復正常)。這2 種情況有不同的預后意義，持續異常的神經瞳孔指數似乎與非常差的預后相關[29]。首先，腦脊液壓力增加會降低視神經灌注，引起相關的神經瞳孔指數降低，但不一定意味著嚴重或廣泛的腦干損傷、功能障礙或腦水腫[30]。在這種情況下，神經瞳孔指數恢復(如降顱壓治療后)可能與更有利預后相關，研究表明，神經瞳孔指數在滲透治療后2 h 內顯著改善[31]。其次，神經瞳孔指數下降可能是由于直接腦干壓迫，因此這種情況是永久性的(無神經瞳孔指數恢復),并與病情更復雜且伴隨更差的預后[15]。73%的小腦幕前疝病人在疝發生前的某個時間點有異常的神經瞳孔指數(＜3.0)，在疝出事件發生前7.4 h 發生改變，具有預測性。在病人出現臨床癥狀之前，這一早期跡象可能為重癥護理團隊提供幾個小時的預警時間[32]。臨床工作者及時發現并加以重視，提前部署治療方案，可改善病人預后情況[33]。神經瞳孔指數可用于調節降顱壓藥物的劑量和時間，異常趨勢的神經瞳孔指數可能提醒醫生開始高滲治療或考慮去骨瓣減壓術[31]。未來的研究可以探討神經瞳孔指數在檢測早期血腫擴張和惡化的中線移位中的作用[34]。

3.2 神經瞳孔指數評估非驚厥性癲癇持續狀態(nonconvulsive status epilepticus，NCSE)

在沒有腦電圖的情況下，癲癇發作后失去意識或原因不明昏迷中沒有明顯腦結構病變的病人，NCSE的診斷可能比較困難。在這些病例中，降低的神經瞳孔指數可能促進早期抗癲癇治療，即使沒有腦電圖確認，這可能有助于良好的結果。與非NCSE 病人相比，NCSE 病人的神經瞳孔指數明顯降低，左右神經瞳孔指數差異明顯。國外研究認為，在精神狀態改變的病人中檢測到降低的神經瞳孔指數可提示應盡早進行腦電圖檢查，即使沒有腦電圖結果也可立即治療[35]。此外，在神經危重癥護理環境中，瞳孔測量法可作為NCSE 病人無創神經監測的補充，可能有助于解釋常見的喚醒腦電圖異常，如廣泛性周期性癲癇放電和治療性昏迷后復發性NCSE 的早期發現。未來的研究可探索瞳孔測量法在評估病因不明的昏迷病人中的價值，以及其在治療性昏迷后蘇醒階段監測NCSE 病人的潛在作用[36]。

3.3 神經瞳孔指數預測和評估動眼神經損傷和恢復

任何神經或血管的操作都可能導致術后視力障礙。許多顯微外科系列報道的視功能改善率為40%～90%，但也有研究報道高達30%的病人視力惡化。但由于麻醉藥物的影響，視力依從性下降病人的術中視力評估是困難的。在推測為可逆的血管缺血導致術后視力喪失的病例中，神經瞳孔指數可作為視力損害和隨后恢復的標志。跟蹤神經瞳孔指數的趨勢可評估動眼神經的損傷和恢復。結核腦膜瘤的切除具有挑戰性，視覺結果是決定腫瘤切除的安全性和有效性的關鍵。研究表明，神經瞳孔指數超過2.5～3.0 的閾值可能預示著接受鞍旁腫瘤切除術病人的視力改善。神經瞳孔指數可成為視神經功能的標記物[37]。術后出血是經鼻垂體手術常見的并發癥，血腫常壓迫視交叉神經導致視力障礙，術后神經瞳孔指數的改善可能表明視交叉神經得到了充分的減壓，對于確定術后出血和確定是否需要手術清除血腫至關重要[38]。因此，神經瞳孔指數是評估動眼神經損傷和恢復的一種經濟、有效的工具，未來可用于視力依從性下降病人的術中視力評估。

3.4 神經瞳孔指數評估顱內血流動力學

腦血流動力學取決于多種機制的相互作用。自主神經系統通過交感神經和副交感神經系統控制小、中型血管直徑。腦自動調節依賴于小動脈對透壁壓力的反應部分受自主神經調節基礎血管舒縮張力和腦血管對血流動力學挑戰的反應影響。在缺血性和出血性腦卒中病人中，中線移位與神經瞳孔指數、瞳孔收縮速度和不對稱性有顯著相關性，而與瞳孔大小無顯著相關性[39]。隨著神經瞳孔指數下降到＜3.0，其變化與遲發性腦缺血的出現密切相關。71.4%的病人神經瞳孔指數發生變化在臨床惡化前8 h 或更長時間[40]。神經瞳孔指數突然下降到2.8 以下一般與神經系統惡化相關，與病變部位無關。此外，與之前的評估相比，神經瞳孔指數下降30%與大腦半球腦卒中病人的神經系統惡化有關[41]。腦灌注不足以被認為是導致危重膿毒癥病人腦功能障礙的原因之一。55%的膿毒癥病人腦灌注壓低，38%的病人顱內壓高，73%的腦灌注壓小于60 mmHg，47%的顱內壓高于15 mmHg。特別是低腦灌注壓和高顱內壓導致灌注損害程度較大的病人，其神經瞳孔指數最低。神經瞳孔指數可能在評估膿毒癥病人的腦血流動力學中發揮作用[42]，未來仍需更多大規模、前瞻性研究驗證其臨床價值。

3.5 神經瞳孔指數評估病人外科治療后鎮痛效果

疼痛不是易于測量的概念，而是一種主觀感覺，對病人疼痛體驗的測量必須病人的密切配合，如果沒有病人的密切配合，一切的測量都會失真，使疼痛評估變得十分困難 。神經瞳孔指數與收縮壓、心率等研究測量方法相比，對術后疼痛、鎮痛的測量準確性更高[43]。瞳孔反應性和大小的變化有利于管理決策和診斷檢查。在監測進展性顱內損傷病人中，熟悉鎮痛給藥后瞳孔變化對準確解讀瞳孔是至關重要的。大多數靜脈輸注鎮痛藥包括異丙酚、芬太尼和咪達唑侖與瞳孔變小有關[44]。對乙酰氨基酚和勞拉西泮與較高的平均神經瞳孔指數相關，而氯巴嗪與較低的平均神經瞳孔指數相關[44]。阿片類藥物誘導的氧飽和度(≤85%)與明顯的高碳酸血癥和交感神經激活相關，在最大缺氧和高碳酸時，瞳孔表現縮小，但仍具有可量化的強光反射[45]。瑞芬太尼可使PUAL 消退，藥效最大時較基線下降（94±6）%。其他瞳孔測量值較基線下降50%～65%[46]。未來可探討不同鎮痛藥對神經瞳孔指數的影響。

瞳孔痛苦指數（pupillary pain index，PPI）是一種阿片類藥物誘導的中樞神經系統痛感傳遞抑制的測量方法，可以為阿片類藥物治療提供指導，更精確地為每例病人量身定制。PPI 是通過穩定增加的電流強度傳遞到前臂量化的。100 Hz 的電刺激從10 mA 開始，每秒增加1 次，直到瞳孔擴張超過基礎瞳孔大小的13%。根據擴張瞳孔所需的電流，PPI 值為1～9[47]。研究發現，盡管不同類型腦損傷病人在光刺激下的收縮率和收縮速度比其他病人低，但與非腦損傷病人相比，瞳孔擴張與疼痛相似，這表明PPI 評估在這種情況下也可以有效，PPI 值≤4 與已被證明阻斷臨床痛覺刺激的痛覺反應相關[48]。此外，瞳孔疼痛指數的測量可能對腦損傷人群有特殊的意義，因為他們對有害刺激的生理反應會增加顱內壓，PPI 可防止過度刺激導致運動或應激反應[49]。

4 建立有效的瞳孔測量程序

目前，紅外瞳孔儀已在30 多個國家展開使用，在美國有610 多所醫院采用其進行神經瞳孔指數評估。在進行瞳孔測量時，需要將瞳孔儀與配套的眼罩置于病人眼部，與病人視覺軸成直角的位置，盡量減少設備的傾斜。在整個測量過程中須維持瞳孔儀穩定，瞳孔儀會對瞳孔數據進行分析，最終顯示結果。瞳孔儀操作簡便，適宜臨床護士開展使用。在一項為期5 年的研究中，78%的護士認為使用紅外瞳孔儀進行神經系統檢查更容易，可以節省時間。63%的人認為瞳孔測量比鉛筆燈更有用[50]。在使用瞳孔儀測量時，還應考慮其他因素，如外用藥物毛洛卡品或阿托品、虹膜-晶狀體粘連、葡萄膜炎以及霍納綜合征（Horner 綜合征）等癥狀可能會改變瞳孔測量數據的臨床意義[51]。

5 小結與展望

神經瞳孔指數作為一個整合指標，受多重因素影響，如去骨瓣減壓術后病人神經瞳孔指數監測嚴重顱腦損傷病人顱內高壓相關性會降低[52]。糖尿病病人由于瞳孔對光反射受損，盡管平均顱內壓較低，但糖尿病病人的平均神經瞳孔指數明顯較低，因此應謹慎解讀[4]。神經瞳孔指數的差異不僅受病理因素的影響，還受正常生理的影響[53]。當按年齡、性別或由GCS 評分定義的疾病嚴重程度分層時，神經學瞳孔指數、潛伏期和收縮速度的瞳孔值存在顯著差異[54]。此外，神經瞳孔指數的測量也存在一些限制條件。數字紅外瞳孔儀設備價格昂貴，除了購買手持設備的成本，每例病人都需要一次性部件，會產生持續的操作成本。同時，由于瞳孔測量檢查中病人必須保持靜止，難以評估不配合的病人。提供者必須接受結果獲取和解釋方面的培訓[5]。

定量瞳孔測量是一種可靠和安全的方法，可以提供關于瞳孔反應模式詳細和準確的信息,特別是在有腫塊效應、顱內壓高于20 mmHg 和收縮速度降低的病人中。神經瞳孔指數可以檢測到早期瞳孔變化，這種變化可以在進一步臨床衰退開始之前出現，可以幫助臨床醫生在對神經危重癥病人進行成像或干預過程中有最大的益處。同時，神經瞳孔指數最好與其他預后變量聯合使用，應用具有多個預測因子的多模式評估，未來可對神經危重癥病人多模式評估方式進行深入探討。