中藥干預椎間盤退變治療腰椎間盤突出癥作用機制研究進展

韓 濤 于 杰 金哲峰 展嘉文 陳 明 朱立國

(1 中國中醫科學院望京醫院,北京,100102; 2 中醫正骨技術北京市重點實驗室,北京,100102)

腰椎間盤突出癥(Lumbar Disc Herniation,LDH)指的是由于年齡因素或外傷導致的椎間盤內髓核組織移位于正常椎間盤邊緣,壓迫神經根,出現腰部疼痛伴有下肢放射性疼痛或麻木的臨床疾病。椎間盤退變是其主要的病理基礎,椎間盤生物學活性是影響椎間盤退變的重要指標,其與遺傳、年齡、環境等因素密切相關。據相關流行病學調查發現,在全世界范圍內,LDH的發病率為2%～3%,其主要分布在成人中,男性多見于女性,且主要發生于L4～5、L5～S1椎間隙[1],同時在35歲以上的人群中,男性和女性的發病率分別約為4.8%和2.5%[2]。在中國,LDH的發病率在8%～25%之間[3]。伴隨著社會的持續發展,人們的生活和工作模式發生了顯著變化,這使得肥胖、久坐、不當用力等危險因素急劇增加,從而造成了LDH的發病率持續升高,但其發病年齡卻在持續降低[4-5]。其中僅有10%～20%的LDH患者需要手術治療[6]。而80%以上的患者可以采用非手術治療的方法,中藥作為中醫學傳統的治療方法,在臨床上被廣泛用于治療LDH。目前對于中藥治療LDH的作用機制主要集中在抗炎鎮痛作用、改善微循環、調節免疫功能、促進軟骨再生和調節神經系統功能等方面。

1 抗炎鎮痛作用機制

抗炎鎮痛是中藥防治腰椎間盤突出的重要藥理基礎。LDH多伴有炎癥反應,而中藥中的一些藥物成分可以對炎癥反應進行干預,從而發揮抗炎鎮痛作用,從而減輕炎癥反應,減少炎癥細胞的釋放,從而減輕疼痛和炎癥反應,改善患者的生命質量。主要有抑制炎癥介質的釋放和抑制炎癥信號通路的激活。其中抑制炎癥介質的釋放主要是抑制炎癥細胞(如巨噬細胞、淋巴細胞等)的活化,減少炎癥反應的持續時間和強度,其中促進細胞自噬拮抗炎癥反應,延緩椎間盤退變是研究熱點。而抑制炎癥信號通路的激活主要是抑制核因子κB(Nuclear Factor-κB,NF-κB)信號通路、促分裂原活化的蛋白激酶(Mitogen-Activated Protein Kinase,MAPK)信號通路激活,減少炎癥反應的級聯效應。陳祁青等[7]研究發現,杜仲腰痛丸能夠有效緩解LDH慢性下肢痛大鼠模型的疼痛行為、改善其機械刺激與熱刺激痛覺過敏現象,且可能是通過槲皮素、木犀草素、山柰酚等關鍵活性成分,作用于原癌基因c(c-jun,JUN)、絲裂原活化蛋白激酶14(Mitogen-Activated Protein Kinase 14,MAPK 14)、活化B細胞的核因子kappa輕鏈增強子p65(NF-κB p65,RELA)等潛在核心靶點,調控PI3K-AKT、TNF等信號通路,進而起到抗炎鎮痛的作用。有研究表明桑白皮的活性成分桑辛素M可以干預組織炎癥的發生,并且發現桑辛素M可以通過調節椎間盤退變過程中蛋白聚糖與Ⅱ型膠原蛋白的水平,介導PI3K/AKT/mTOR信號通路,上調組織蛋白酶D和芐氯素1(Beclin-1)蛋白的表達,延緩椎間盤退變[8-9]。相關研究發現中藥石榴的主要成分尿石素A(Urolithin A,UA)可以調節椎間盤中巨噬細胞的自噬水平,從而延緩椎間盤退變的發生[10]。LIN等[11]證實了UA能夠誘導線粒體自噬,從而抑制椎間盤髓核細胞的凋亡。馬理元[12]通過制作自體髓核移植型LDH大鼠模型,研究腰腿痛膠囊對LDH大鼠模型血清中腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)及背根神經節(Dorsal Root Ganglion,DRG)中p38、p-p38、p65及IKKβ表達水平的影響,結果表明,腰腿痛膠囊可以修復DRG和抑制TNF-α炎癥介質的表達,從而緩解LDH疼痛;并認為腰腿痛膠囊是通過減少p38、p-p38、p65及IKKβ的表達、抑制p38MAPK信號通路和NF-κB信號通路的激活來修復背根神經節,進而延緩椎間盤的退行性病變。骨碎補的有效成分柚皮苷被發現可以調節抑制椎間盤髓核細胞中TNF-α誘導的Ⅱ型膠原的分泌水平,并且可以促進蛋白多糖合成[13]。姚嘯生等[14]發現活血補腎方能夠通過抑制白細胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)、TNF-α mRNA的表達,降低退變椎間盤炎癥反應,從而減緩椎間盤退變。李本健[15]研究發現,中藥黃芪丹參湯劑可以短期內緩解LDH術后腰背部及下肢殘余痛、促進功能恢復,并且基礎研究證實黃芪和丹參藥對中的主要成分能夠促進退變椎間盤髓核細胞中miR-223-5p的表達,來進一步抑制髓核細胞的炎癥反應,從而減輕髓核細胞細胞外基質的降解,抑制髓核細胞的凋亡,最終減緩椎間盤退變。有研究證實,毛葉藜蘆與虎杖的主要成分白藜蘆醇可以調節椎間盤髓核細胞中SIRT通路,以及基質金屬蛋白酶1(Matrix Metallopeptidase 1,MMP-1)的表達,從而延緩椎間盤退變進程[16]。白藜蘆醇可以通過調節髓核細胞Wnt/β-catenin通路調節Ⅱ型膠原與雜聚糖的表達,來維持髓核細胞的內環境穩態[17]。GAO等[18]也發現,白藜蘆醇能夠通過PI3K/AKT通路上調Beclin-1和LC-3蛋白的表達,并增加了糖胺聚糖的合成。孫江濤[19]研究證實,枳實甘草湯具有與抗炎鎮痛藥物相同的功效,可明顯減輕移植物髓核及纖維環內炎癥介質的積聚,減少其對移植物髓核內磷脂酶A2(phospholipaseA2,PLA2)的活化,并可抑制移植物髓核內白細胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、TNF-α的分泌及炎癥介質合成;通過下調MMPs和基質金屬蛋白酶組織抑制因子1(Tissue Inhibitor of Metal Protease 1,TIMP-1)的蛋白表達,延緩椎間盤的退變。有研究發現,青風藤有效成分青藤堿可以調節Beclin-1、ATG5、BCL2相關X蛋白(BCL2-Associated X Protein,BAX)等蛋白的表達,從而促進了大鼠髓核細胞的自噬通量,抑制了細胞凋亡[20]。牛膝中的主要成分之一的β-蛻皮甾酮被發現可以調節髓核細胞中相關代謝基因的表達,延緩細胞的凋亡[21]。BAI等[22]發現桑葚中的主要成分矢車菊素可以調節微管相關蛋白1A/1B-輕鏈3(MAP1LC3,LC-3)、胱天蛋白酶3(Caspase-3,CASP3)與BAX等蛋白水平,以減少髓核細胞凋亡的發生,延緩椎間盤退變。研究發現牛膝中的主要成分牛膝皂苷D也可以調節髓核細胞中Ⅱ型膠原蛋白與聚集蛋白聚糖的水平,從而延緩椎間盤變性,干預椎間盤退變的發生[23]。

2 改善微循環機制

中藥治療LDH的作用之一是其具有活血化瘀消腫功能。并且相關研究發現,椎間盤髓核細胞中Ⅰ型膠原蛋白與髓核流動性呈負相關,其含量增加會導致髓核內水分丟失,引發椎間盤退變,繼而造成椎間盤突出等相關疾病[24]。而中藥所含的某些藥物成分具有活血消腫的功效,能夠有效地改善椎間盤周圍的血液循環,減輕炎癥反應和水腫,加速瘀血的排出,從而加速受損組織的修復與再生。中藥藥物成分中的擴張血管和抗凝血作用,可以改善局部血液循環,增加血流量,從而促進營養物質的供應和代謝產物的排出。并且可以分解和消散瘀腫,解除水腫壓迫,改善局部瘀阻的情況,從而促進神經的修復。XIE等[25]發現車前子與絡石藤等中藥的有效成分芹菜素可以減緩髓核內環境中的細胞外基質的降解速率,延緩大鼠椎間盤退變的發生。相關研究表明,中藥不僅可以通過改善LDH患者下肢股總動脈、腘動脈、脛后動脈血管流量,促進下肢血液循環,緩解腰痛和下肢疼痛麻木癥狀,而且可以通過改變LDH患者血液黏稠度、紅細胞聚集指數、血細胞比容、血小板聚集率,從而改善血液流變學,促進血液循環,減輕患者臨床癥狀[26-27]。相關研究還發現山楂、側柏葉等中藥的主要成分槲皮素可以明顯上調髓核細胞中Beclin-1與Lc3-Ⅱ蛋白的表達,以及下調MMP-13蛋白的表達,并且可以通過干預SIRT1通路延緩椎間盤退變速度[28-29]。在微觀層面研究也發現,中藥可以在一定程度上抑制血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)的過度表達,最終起到延緩椎間盤退變的作用,從而改善患者的臨床癥狀[30]。椎間盤營養物質的主要來源是依靠軟骨終板上血管芽的滲透作用,軟骨終板的退變將會導致血管芽數量減少,其滲透營養物質的功能將會減弱,則椎間盤組織的營養供應將會減少,其代謝產物的排出也將進一步加重,這一些變化也將進一步促使椎間盤退變加重。朱立國等[31]為了研究其經驗方補腎活血方在干預椎間盤退變方面的作用機制,發現補腎活血方干預自然增齡的沙鼠椎間盤退變模型后,可以有效增加軟骨終板血管芽數量,則椎間盤軟骨終板鈣化程度將減輕,椎間盤營養供應的改善將進一步延緩椎間盤退變的發生。王擁軍等[32]在研究益氣化瘀方時發現,該方可以調控VEGF的表達,該因子的表達將會增加椎間盤軟骨終板血管芽的數量。為了研究桃仁紅花藥對椎間盤退變大鼠軟骨終板細胞的作用,王藝儒等[33]通過病理組織學檢測發現,桃仁紅花藥對椎間盤軟骨細胞的凋亡具有有效的抑制作用。而在細胞實驗方面,桃仁-紅花藥對含藥血清在干預IL-1β誘導的退變椎間盤軟骨終板細胞發現,可以有效促進軟骨終板細胞的增殖,對蛋白聚糖、膠原蛋白的表達在蛋白和mRNA水平上均增加,轉錄因子9(SRY-box Transcription Factor 9,SOX9)在mRNA水平上的表達上調,膠原蛋白X(Collagen X,Col X)的合成受到抑制,IL-6在mRNA水平的表達下調,細胞凋亡率降低,能夠有效延緩椎間盤軟骨終板的退變[34]。

3 調節免疫功能機制

LDH的發生和發展過程中,免疫系統的異常活化和炎癥反應起著重要的作用。而中藥中的一些藥物成分可以調節免疫系統的功能,增強機體的抵抗力,減少炎癥反應,促進組織的修復和愈合。主要通過調節免疫細胞的活性和功能,平衡免疫反應或提高免疫細胞的活性和抗病能力,增強機體的抵抗力來發揮調節免疫功能的作用,既可以通過抗氧化作用發揮調節免疫功能的作用,也可以減少自由基的產生和損傷,保護細胞和組織免受氧化應激的損害,促進組織的修復。相關研究也進一步證實,腰椎間盤突出程度與衰老引起的氧化應激密切相關,氧化應激水平越低,則椎間盤損傷程度越低,以及髓核凋亡細胞數量越少[35]。當然調節炎癥介質的產生和釋放,減少炎癥反應的程度和持續時間,也可以調節機體免疫功能。研究發現,紅花中的有效成分紅花黃色素A能夠降低髓核中的活性氧水平,而且可以增加抗氧化酶超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD),過氧化氫酶(Catalase,CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione Peroxidase,GSH-Px)的濃度[36],并且能夠降低由IL-1β誘導的軟骨終板細胞氧化應激[37]。相關研究發現,補腎壯督通絡類中藥可以利用調控自身免疫,對TNF-α、IL-1β等炎癥介質的產生和聚乙二醇等致痛因子的產生起到抑制作用[38-39]。同時,還發現LDH患者血清指標中IgG和IgM水平都顯著下降,這表明此類中藥可以降低椎間盤周邊組織的免疫反應,使炎癥介質減少,進而使自身免疫性反應性炎癥吸收。相關研究證實,小檗堿在抑制各種類型炎癥方面具有明顯的作用[40]。LUO等[41]發現,小檗堿可以介導IRE1/JNK通路,從而調節細胞內鈣離子分布狀態和水平,進一步改善內質網應激,最終降低氧化應激,減少髓核細胞的凋亡。并且發現小檗堿可以上調細胞自噬水平,抑制IL-1β誘導的增殖,降低細胞氧化應激,延緩椎間盤退變[42]。研究發現銀杏葉中的主要成分異銀杏素可以抑制過氧化氫誘導退變的髓核細胞中的活性氧水平,促進Ⅱ型膠原蛋白、SOX9、聚集蛋白聚糖等相關細胞外基質合成蛋白的表達[43]。基礎研究也發現,中藥可降低兔退變椎間盤MMP-3水平,同時還能通過下調外周血IgG、IgM的含量,改變外周血T細胞亞群的失衡,調控CD4+和CD4+/CD8+的比值,延緩椎間盤病變,修復神經根組織損傷[44-45]。

4 促進神經細胞再生和修復機制

中藥治療LDH的作用機制之一是其具有保護神經細胞的作用。LDH的發生和發展過程中,神經細胞常受到壓迫和損傷,而中藥中的一些藥物成分可以保護神經細胞,減少神經細胞的損傷,促進神經細胞的再生和修復。戚晴雪[46]采用自體髓內植入技術建立大鼠LDH模型,證實補腎活血方可能通過減少神經根組織炎癥介質,降低自身免疫反應減輕或延緩神經損傷。ZHONG等[47]采用自體髓核植入誘導的LDH大鼠模型,測試葛根素對神經根性疼痛的鎮痛作用發現,葛根素可以通過抑制細胞外信號調節激酶(Extracellular Signal-regulated Kinase,ERK)依賴性或伴隨的脊柱小膠質細胞激活來緩解神經根疼痛。牛永濤[48]發現,川續斷皂苷Ⅵ可以通過激活ERK1/2以Sma和Mad相關蛋白信號通路促進人間充質干細胞向髓核樣細胞分化,從而抑制椎間盤退變。

5 展望

隨著生活方式的不斷改變和老齡化的加劇,LDH的發病率逐漸上升,腰痛是LDH的主要臨床癥狀,調查研究發現,下腰痛(LBP)在調查的300多種疾病負擔研究中居首位[49]。相關研究統計也進一步發現,在成年人中約有80%的人在一生當中都會伴發腰痛[50]。中藥是中醫學最重要的治療方法之一,其是根據患者的具體病情、體質和病因等因素進行個體化的治療,注重整體調理,強調平衡人體陰陽、調和臟腑的功能,其可通過相互配伍,發揮協同作用,對疾病進行綜合治療,并且不良反應少。

根據LDH的疾病特點,中藥在治療LDH方面具有獨特的優勢,主要從抗炎鎮痛作用、改善微循環、調節免疫功能、促進軟骨再生和調節神經系統功能等方面初步探討了中藥治療LDH的相關機制,這也進一步證實了中藥在治療LDH方面的多重治療優勢。中藥治療LDH近年來已取得顯著成果且具有廣闊發展前景,這既是科學技術迅速發展條件下的偶然,也是中醫藥充滿活力、實力雄厚的必然。在中醫理論指導下探索中醫藥發展新思路是研究者不能忽視的前提,中藥復方需要進一步明確組成成分及作用機制,而中藥活性單體更需要進一步量化療效水平,明確作用機制。相信未來中醫藥在LDH治療中將發揮更多的優勢。

利益沖突聲明:本研究沒有任何潛在的利益沖突。