維生素D與甲狀腺疾病的關系研究進展

王榮榮 馬曉慶

維生素D(vitamin D)是一種人體必需的脂溶性維生素,于1922年首次由McCollum提出并命名,主要包括兩種形式,即植物來源的膽骨化醇(VD2)和動物來源的麥角骨化醇(VD3)。維生素D在體內主要以25-羥維生素D[25(OH)D]的形式儲存,是反映體內維生素D營養狀態的重要指標。維生素D的作用不斷被揭曉,其不僅能維持鈣磷平衡,還在糖尿病、腫瘤、心血管疾病、自身免疫性疾病等多種慢性疾病中發揮著重要作用。作為內分泌科的常見疾病,甲狀腺相關疾病近年來呈現發病率高且逐年上升的趨勢,越來越多的研究表明,維生素D營養狀況與甲狀腺相關疾病的發生發展密切相關[1]。基于此,本文主要就維生素D與甲狀腺疾病的相關性和可能機制的研究現狀進行綜述。

1 維生素D與毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病,GD)

GD病是一種自身免疫性甲狀腺疾病,其發病機制是由于機體產生過量的促甲狀腺激素受體抗體(TRAb),激活甲狀腺濾泡細胞膜上的TSH受體,從而促進甲狀腺濾泡細胞合成和分泌過多的甲狀腺激素。近年來有研究發現,女性GD患者血清25(OH)D水平顯著低于健康者,血清低水平的25(OH)D可能通過上調IL-37、下調IL-38參與了GD的發生[2];一項薈萃分析發現年齡>40歲的GD患者25(OH)D水平較對照組顯著降低[3],維生素D水平越低,血清TRAb水平越高[4],血清25(OH)D水平每增加5 nmol/L,GD風險降低1.55倍[5]。輔助性T細胞(Th cell)17/調節性T細胞(regulatory T cells,Treg)比例在免疫相關性疾病中起重要作用;史良鳳等[6]發現,GD患者外周血Th17明顯增多,從而導致Th17/Treg失衡,而充足的維生素D可通過上調GD患者的Treg占比發揮免疫調節的作用。一項隨機對照試驗觀察了不同劑量維生素D聯合甲巰咪唑治療GD的療效,發現大劑量羅蓋全(0.5 μg/d)治療組的TRAb濃度及甲硫咪唑日用量依次低于低劑量羅蓋全(0.25 μg/d)治療組和單純甲巰咪唑組,因此在GD的常規治療中聯合活性維生素D可能會減少抗甲狀腺藥物劑量、縮短甲亢治療療程[7]。另有研究發現,硒、維生素D的輔助治療可能通過抑制氧化應激、調節免疫而使得GD患者的甲狀腺功能更快的恢復,從而縮短治療療程[8]。維生素D與甲巰咪唑聯合治療還能明顯減小甲狀腺體積、改善突眼癥狀[9]。血清25(OH)D水平還可以影響放射性碘治療GD的療效,有學者提出血清25(OH)D<20 ng/ml是預測GD患者放射性碘治療失敗的重要參考[10]。在停用抗甲狀腺藥物治療后,補充維生素D能夠延長維生素D缺乏的GD患者的復發時間[11]。

Graves眼病(Graves ophthalmopathy,GO)是GD最常見的甲狀腺外表現,嚴重影響患者的視覺功能和生活質量。在1,25(OH)2D生成過程中的兩種酶-25羥化酶和1α羥化酶以及滅活酶-24羥化酶在眼部組織中均有高表達,因此推測,維生素D可能參與眼部相關疾病的發生發展[12]。研究發現,VDR基因多態性與GO易感性有關：VDR基因rs2228570多態性與高加索人群中的GO發生風險有關,其中C等位基因是該人群GO易感性的危險因素[13];VDR基因Apa I多態性與我國西南部漢族人群的GO風險相關,AA基因型可能是GO的危險因素[14],其機制可能為VDR基因多態性使得VDR表達下調,再通過相關細胞因子上調TRAb表達,最終誘發GO的發生。在Heisel等[15]的研究中發現GO患者血清25(OH)D水平顯著低于單純GD患者,血清25(OH)D水平與GO的發生顯著相關。維生素D缺乏的GO患者在口服甲巰咪唑的同時補充維生素D,突眼改善程度更顯著[9]。然而,也有人認為,GO的發生與吸煙和年齡有關,而與維生素D缺乏無關[16]。受納入人群機體異質性影響,維生素D與GO間的關系可能存在一定差異,現有的大部分數據證實維生素D在GD、GO發展過程中發揮一定作用,維生素D輔助治療遠期效果顯著,能有效改善GD、GO患者的預后。

2 維生素D與甲狀腺功能減退癥

甲狀腺功能減退癥(hypothyroidism,甲減)是由于甲狀腺激素合成和分泌減少或組織利用不當導致的全身代謝減低綜合征,血清TSH水平是評價原發性甲減患者甲狀腺功能的最佳指標。維生素D缺乏會導致鈣離子通道關閉和鈣離子內流阻斷,從而影響TSH信號通路,進而刺激垂體代償性分泌更多的TSH;同時也會使得甲狀腺對碘的攝取及利用能力下降,這在一定程度上增加了甲狀腺腫和甲減的發生風險[17]。有研究提出,當血清25(OH)D水平≥50 nmol/L時,甲狀腺功能減退的發生風險降低1.25倍[18]。魏偉等[19]發現,原發性甲減患者血清25(OH)D水平顯著低于健康人群,且血清25(OH)D水平與TSH水平呈顯著負相關,而與游離甲狀腺素(FT4)水平呈正相關。此外,維生素D缺乏還可能增加甲減患者的血清TC、TG和低密度脂蛋白水平,從而增加甲減患者的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發病風險[20];維生素D缺乏通過調節細胞內鈣離子通道誘發炎性反應,導致左心室心肌炎性細胞的浸潤和左心室的肥厚,增加了甲減患者左心室舒張功能受損和心功能下降的發生風險;血清25(OH)D水平越低,甲減患者心肌和左心室舒張功能的受損程度就越嚴重[21]。

下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能隨著年齡增加逐漸減弱,目前,國內>60歲老人的亞臨床甲減的患病率已高達5.7%[22]。盧小雪等[23]報道,老年甲減患者的血清25(OH)D水平低于同年齡健康人群,而且該人群中血清25(OH)D水平與TSH水平呈顯著負相關。上述研究提示維生素D在甲狀腺功能減退癥發生、發展過程中可能發揮一定作用,充足的維生素D可能是預防其發病、改善治療效果和預后的基礎,但還需要進一步的研究。

3 維生素D與橋本甲狀腺炎

橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis,HT)是最常見的一種自身免疫性甲狀腺炎,也是導致原發性甲減的主要病因。研究發現,HT患者的血清25(OH)D水平顯著低于健康人群[24];HT的發生風險隨著血清25(OH)D水平的升高而降低,血清25(OH)D每增加5 nmol/L,HT的發生風險降低1.62倍[5];甲狀腺功能正常的HT患者中血清25(OH)D水平與FT3、TT3、FT4、總甲狀腺素(TT4)水平呈顯著正相關,與抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)和TSH水平呈顯著負相關[24]。王晨等[25]的研究中,將94例女性HT導致的甲減患者隨機分為對照組和觀察組,對照組接受生活方式干預(30 min/d戶外日光照射與鍛煉)與甲狀腺激素(以10～20 mg/d逐漸增加至正常甲功水平維持劑量)治療,觀察組在對照組基礎上加用維生素D(5 000 U/d)補充治療,治療6個月后,觀察組的血清TSH水平顯著低于對照組,觀察組的血清TPOAb和TRAb水平顯著低于治療前和治療3個月時的水平,而對照組TPOAb和TRAb水平無明顯變化,這表明在伴有維生素不足或缺乏的HT導致的甲狀腺功能減退患者中,維生素D與甲狀腺激素聯合治療更能改善并維持甲狀腺功能,可能是通過降低自身免疫抗體滴度來實現的。一項動物實驗中,用活性維生素D-1,25二羥基維生素D[1,25(OH)2D]干預自身免疫性甲狀腺炎小鼠后發現,未干預組小鼠出現甲狀腺結構破壞和彌漫性炎癥細胞浸潤,干預組小鼠甲狀腺組織結構較完整、偶見散在炎癥細胞,1,25(OH)2D可顯著減輕甲狀腺的病理損傷,推測這可能與1,25(OH)2D降低甲狀腺自身抗體水平、改善細胞免疫失衡狀態,以及減少中性粒細胞胞外捕獲網的形成等機制有關[26];給予維生素D缺乏的HT患者補充維生素D后,外周血清細胞因子：TNF-α、干擾素γ(IFN-γ)和IFN-γ誘導蛋白10(IP10)的水平顯著降低[27]。Nodehi等[28]發現,HT患者接受維生素D(50 000 U/周)補充3個月后,外周血清Th17/Treg細胞比率顯著降低,提示維生素D的補充可能為HT患者提供免疫保護,延緩疾病進展。以上研究提示維生素D缺乏可能參與了HT的發生發展,充足的維生素D可能會降低HT的發生、改善其預后。

4 維生素D與孕產期甲狀腺疾病

孕期母體甲狀腺激素水平對胎兒的生長和發育尤其是腦和骨骼的發育至關重要,孕期甲狀腺功能紊亂可能會增加不良妊娠的發生風險。同時,妊娠可能加重甲狀腺相關的病理生理改變,妊娠早期絨毛膜促性腺激素(HCG)水平的急劇升高使甲狀腺激素產生增加,血清TSH水平下降,導致短暫的輕度甲狀腺功能亢進癥,又稱妊娠短暫性甲狀腺毒癥(gestational transient thyrotoxicosis,GTT)。妊娠早期GTT孕婦的維生素D水平顯著低于甲狀腺功能正常的孕婦,這可能因為甲狀腺功能亢進可以增加維生素D的代謝,導致維生素D水平低下,因此妊娠早期應該評估是否有維生素D缺乏的可能性[29]。Lu等[30]研究發現,維生素D缺乏和高碘飲食同時存在會增加妊娠早期女性TRAb陽性的風險,建議當同時暴露于這兩個風險因素時,應密切隨訪和評估有無妊娠GD的發生。此外,充足的維生素D對于TPOAb陽性孕婦的產后甲狀腺功能具有保護作用,降低產后發生甲狀腺功能障礙的風險[31]。一項回顧性研究發現,復發性流產(RSA)患者的維生素D水平與TPOAb和TGAb水平呈負相關,因此補充足量的維生素D也許能改善RSA患者的妊娠結局[32]。

產后甲狀腺炎(postpartum thyroiditis,PPT)是產后1年內出現的一過性或永久性甲狀腺功能異常的自身免疫性疾病。關于PPT的發病機制,可能涉及遺傳、免疫、吸煙、碘攝入過量及產婦自身健康狀況等危險因素[33]。研究發現,維生素D不足可能是PPT發生的危險因素,PPT患者維生素D不足的發生率顯著高于健康人群[34],血清25(OH)D濃度每增加5 nmol/L,PPT患病風險降低1.51倍[5]。維生素D缺乏的PPT患者補充維生素D(4 000 U/d)3個月后,TPOAb滴度下降幅度顯著高于未補充患者[35];一項前瞻性隊列研究將210例孕周<13周且TPOAb陽性的孕婦隨機分為干預組(口服維生素D3膠囊800 U/d,直至產后8個月)和對照組,干預組的PPT發病率顯著低于對照組(18.1% vs 33.3%)[36]。維生素D可能是通過下調TPOAb滴度來減少PPT的發生,但這需要更多的隨機對照研究來進一步驗證。

5 維生素D與甲狀腺結節及甲狀腺癌

甲狀腺結節(thyroid nodule,TN)在臨床上極為常見。據統計,健康體檢人群中約有50%～60%的人患有TN,國內20歲和40歲以上人群的TN發生率分別為15.6%和28.7%[37]。大多數TN無需進行治療,但約有1.6%～12.0%的結節可能會伴有惡變傾向從而發生甲狀腺癌(thyroid cancer)。維生素D能夠抑制癌細胞增殖并減弱癌細胞侵襲和遷移,在預防和治療甲狀腺癌中顯示出較好的治療效果[38,39]。研究發現,TN患者的血清25(OH)D水平顯著低于健康人群,且血清25(OH)D水平越低, TN的發生風險越高[40]。血清25(OH)D水平在疑似惡性TN患者、疑似良性TN患者和健康人群中呈依次升高的趨勢[41],其水平在甲狀腺癌確診患者、良性結節患者和健康人群中也依次升高[42]。維生素D可能通過結合甲狀腺組織中的VDR調節免疫,抑制甲狀腺細胞增殖,從而減少TN的發生[43]。在擬診甲狀腺癌并行手術的患者中,維生素D缺乏患者和維生素D充足患者的甲狀腺惡性腫瘤的檢出率分別為75%和37.5%,這提示維生素D缺乏可能是甲狀腺癌的潛在危險因素[44]。Clinckspoor等[45]發現,出現淋巴結轉移的甲狀腺癌患者的甲狀腺濾泡細胞VDR表達水平下降,而這種現象可能影響了甲狀腺濾泡細胞的分化,加重了病情。另外,維生素D營養狀況還與甲狀腺腫瘤大小呈負相關[46],血清25(OH)D水平越低,腫瘤體積越大、且更容易發生轉移[47];維生素D能夠增加甲狀腺癌細胞粘附性和纖連蛋白的表達,促進腫瘤體積的縮小[48]。用活性維生素D干預處理甲狀腺腫瘤小鼠模型后,發現骨化三醇具有促進甲狀腺濾泡癌細胞分化和抑制腫瘤進展的作用[49];維生素D還可直接弱甲狀腺癌細胞的侵襲,減少促腫瘤趨化因子的分泌,從而抑制甲狀腺癌的進展[50];而Kuang等[51]的研究中發現：血清25(OH)D水平與甲狀腺癌的發生風險、腫瘤大小及侵襲性無關,但該研究納入維生素D人群充足者比例和石蠟病理明確診斷的患者比例較少使得數據有所偏移,這可能是與之前研究結論不一致的原因。目前基礎研究及大部分臨床研究均傾向維生素D營養狀況與TN和甲狀腺癌的發生、甲狀腺癌的大小和轉移有關,但是缺乏大型的隊列觀察及干預研究。

6 維生素D與亞急性甲狀腺炎

亞急性甲狀腺炎(subacute thyroiditis,SAT)約占甲狀腺疾病的5%,好發于40～50歲的女性。關于發病機制,除病毒感染外,也有學者認為與自身免疫有關[52]。低維生素D水平可降低機體免疫力,增加病毒感染的頻率和嚴重程度,而病毒感染是遺傳易感個體發生SAT的觸發因素[53]。與單純潑尼松治療的患者比較,維生素D的輔助治療(維生素D2注射液10 mg/4周)不僅能降低6個月、12個月后的復發率及復發時的最高體溫,還能顯著降低SAT患者的甲狀腺自身抗體水平和ESR水平,改善甲功[54,55]。此外,研究發現,SAT的復發風險與人類白細胞抗原(HLA)表型有關,而維生素D可下調甲狀腺中HLAII類基因的表達從而影響SAT的復發[56]。

7 維生素D作用機制

維生素D作為一種脂溶性維生素,能參與機體的內分泌、自分泌及旁分泌過程[57],調節機體內的多種代謝途徑,從而實現對于甲狀腺疾病患者的保護及治療作用。其作用機制主要有：(1)維生素D增強先天性免疫,增加輔助性T細胞-2、調節性T細胞活性增強機體免疫穩態。(2)維生素D降低適應性免疫,抑制Th1、Th17細胞活性,抑制漿細胞生成過高的甲狀腺自身抗體。(3)維生素D可誘導自身免疫性甲狀腺疾病患者免疫耐受,減少抗原呈遞,抑制促炎性輔助性T細胞和誘導調節性T細胞調節免疫反應[58]。(4)維生素D可抑制B淋巴細胞增殖,減少漿細胞核記憶B細胞的產生以及抗體的分泌,防止甲狀腺細胞損傷,延緩甲狀腺患者的進展[59]。(5)維生素D影響細胞內鈣離子水平和cAMP通路,避免垂體代償性分泌更多的TSH,提高甲狀腺對碘的攝取及利用,避免甲狀腺腫和甲減的發生[25]。(6)維生素D可影響白細胞的浸潤,并抑制前脂肪細胞和脂肪細胞的成熟發揮抗炎作用[57]。(7)維生素D通過異二聚體復合體的形成激活基因組通路,同時激活信號分子及次級信使進而激活相應蛋白激酶的非基因組途徑,發揮抗甲狀腺腫瘤增殖、促進分化和免疫調節作用[60]。

近年來,維生素D與各種疾病之間的關系成為了研究熱點。維生素D營養狀態在甲狀腺相關疾病的發生與發展中起著不可忽視的作用,充足的維生素D水平有益于甲狀腺疾病的預防、治療及預后。因此,對于甲狀腺疾病患者,醫療工作者應注意評估維生素D營養狀態,強化維生素D營養。鑒于維生素D水平對甲狀腺疾病患者的重要影響,對維生素D在甲狀腺疾病中的作用及確切發病機制的深入研究仍然是內分泌領域的難點和熱點,應開展大樣本、高質量的干預性隨機對照試驗和隊列研究來進一步證實。