中醫藥治療Hp感染研究進展*

李金斗 李怡萱

自1982年澳大利亞學者Robin Warren和 Barry Marshall首次從人胃黏膜分離培養發現幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori,Hp)以來,已近40年,人們對于Hp的研究逐步深入,并且隨著人民健康意識的提高,愈受大家關注。據研究,Hp存在于人體內至少已有6萬余年[1]。目前中國Hp感染率約達50%[2],根據《2018年中國衛生健康統計提要》[3],在中國面臨的感染性疾病負擔中,Hp感染已居首位,中國人口基數龐大,Hp感染及相關疾病醫療負擔很重,甚至已成為必須面對的社會問題之一。國內外研究證實,Hp感染是慢性活動性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(MALT)和胃癌的主要致病因素,因此根除Hp治療至關重要。西醫目前治療Hp遇到一定困難:從三聯到四聯療法,藥物種類越來越多,療程越來越長,由7～10 d或14 d,但根除率卻在下降,耐藥率逐漸增加、根除后復發、再感染、藥物不良反應、胃腸道菌群失調等問題增加了患者醫療負擔,也導致患者依從性降低,西醫治療Hp感染似乎已進入瓶頸期。令人鼓舞的是中西醫結合治療Hp日漸顯示其獨特優勢,是值得深入研究和完善的新途徑,故筆者就近年來中醫藥治療Hp感染相關研究做一述評。

1 中醫病因病機認識

1.1 病因認識中醫學對于Hp感染并無記載,主要是對證候及癥狀的記載,對于Hp相關性慢性胃炎、消化不良、消化性潰瘍、胃MALT、胃癌等表現出的癥狀,可歸屬于中醫“胃痛、痞滿、反酸、嘈雜”等范疇。從病因學講,Hp 感染可歸屬中醫學 “邪氣或毒” 范疇,《金匱要略》曰:“毒,邪氣蘊結不解之謂”, 認為毒為邪氣,分內生與外來,兩者均可損害人體機能。毒的本義有: 惡也、痛也、害也、苦也,物之能害人者皆曰毒[4]。近年來,對于Hp感染與濁毒關系備受廣大醫家重視,國醫大師李佃貴教授[5]認為濁毒不僅是一種病理產物,而且又是一種致病因素,濁毒之邪膠結,導致臟腑、組織和器官的濁化。《黃帝內經》把病因主要歸納為外邪侵襲,勞倦內傷,飲食不節,情志失調,他臟轉變等。正所謂“邪之所湊,其氣必虛”“正氣存內,邪不可干”,東漢張仲景亦提出“四季脾旺不受邪”,李東垣提出“百病皆由脾胃衰而生也”的理論,皆重視顧護脾胃正氣,故醫家多以扶正祛邪為Hp 相關疾病的基本治則。從虛實辨治,若以濕熱實證為主者,則祛邪重在清熱祛濕;若以脾虛為主者,則扶正重在健脾和胃、補中益氣[6]。

1.2 病機認識Hp感染及相關疾病屬于中醫學脾胃系統病癥,脾胃互為表里,為后天之本。中醫學認為脾為太陰濕土,胃為陽明燥土,《臨證指南醫案·卷二》云:“太陰濕土,得陽始運;陽明燥土,得陰自安,此脾喜剛燥,胃喜柔潤也”。脾宜升則健,胃宜降則和。綜合以上研究不難得出,Hp感染相關疾病與脾胃肝關系密切,病理性質多本虛標實,虛實夾雜,本虛以脾胃虛弱、氣虛、陰虛或陽虛為主,標實以濕熱、氣滯、血瘀為主。治療多以健脾益氣、清熱化濕、理氣止痛、活血化瘀及養陰潤燥、溫中和胃等為治療原則。

現代醫家亦研究著述頗多,李京堯等[7]收集355例Hp相關性胃炎患者相關資料,分析中醫體質與中醫證型的相關性,結果提示濕熱質是Hp 感染的首要體質,脾胃濕熱證又是Hp 感染的首要證型。陳瑤等[8]采用調查問卷表的方法,進行前瞻性橫斷面及多中心流行病學研究,總結Hp相關胃病(慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍)Hp感染出現頻率高低的中醫證型依次為濕熱證、肝胃不和證、脾胃虛弱證、胃絡瘀阻證;主要證候要素出現頻率由高到低分別為:熱、濕、氣滯、寒、血瘀、氣虛、陰虛,在慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍之間差異有統計學意義。吳文珍總結導師周曉波的臨床經驗,認為脾胃虛弱為Hp發病基礎,濕熱中阻為Hp致病首發因素,氣機不暢為疾病進展的關鍵,氣滯血瘀為久病之果,而情志失調多為發病誘因,周師認為Hp 感染后進一步損傷脾胃,脾虛生痰釀濕,濕郁化熱,阻滯氣機,氣血運行不暢,日久成瘀,導致病程遷延[9]。故臨床論治多以濕熱中阻、脾胃氣滯、氣滯血瘀、脾胃虛弱為主要證型。李培彩等[10]通過系統檢索CNKI、萬方、VIP數據庫2005—2015年有關Hp感染相關疾病中醫證候研究的文獻,收納文獻共 69 篇,報告病例14398例,統計分析發現Hp感染相關疾病中最常見的中醫證候由高到低依次是脾胃濕熱證(占28.4%)、肝胃不和證(占 27.3%)和脾胃虛弱證(占 22.6%)。

2 中醫藥治療及作用機制

2.1 實驗研究

2.1.1 單味中藥近年來,多項體內或體外研究顯示,單味中藥或有效成分對Hp有抑殺作用或抑制其毒力因子。林意珊等[11]采用中醫傳承輔助系統軟件對中醫藥治療Hp感染的用藥規律進行數據挖掘,分析顯示,治療Hp的中藥以清熱解毒、健脾益氣為主。清熱解毒藥以黃連、蒲公英使用最多,健脾益氣藥多用甘草、黨參、白術、茯苓、黃芪等。另相關研究證實部分中藥含有抑制或殺滅Hp的成分,如黃連、黃芩、高良姜、土茯苓、苦參、山楂、延胡索、烏梅、蒼術、陳皮、柴胡、虎杖等都已被證實體外對Hp有一定抑菌作用[12]。其中黃芩、大黃、黃連等通過破壞細胞壁及抑制細菌 DNA、RNA、蛋白質合成,降解內毒素,抑制細菌生長及呼吸,可對Hp與多耐藥Hp發揮治療作用[13]。研究發現,黃芩苷作為黃芩的主要藥理成分,對耐藥Hp有較明顯的抑制作用,可以抑制耐藥Hp生物膜形成,分析其原因可能與菌株莢膜被破壞和分泌多糖的能力下降,從而影響菌株的粘附有關。吳茱萸中的有效成分檸檬苦素、吳茱萸次堿、1-甲基-2-壬基-4(1H)-喹諾酮等經體外實驗證實均具有抗Hp活性。實驗研究顯示,黃芪含藥血清對Hp毒力因子空泡毒素(VacA)活性具有明顯抑制作用,且該作用具有一定濃度依賴性[14]。現代藥理研究證明,黃芪可通過增強機體免疫力來提高Hp的清除率,其機制可能與增強網狀內皮系統的吞噬作用與提高干擾素誘生水平相關[15]。

2.1.2 中藥復方近年對Hp治療的研究由單味中藥向中藥復方或經典方研究逐年增多。對其作用機制的研究也從療效觀察向分子機制研究逐步深入。如出自東漢張仲景《傷寒雜病論》的半夏瀉心湯,是治療脾胃病的經典名方。曲智威等[16]研究半夏瀉心湯中藥復方對Hp的體外抑制作用效果顯著。吳新輝等[17]通過動物實驗也證實半夏瀉心湯全方及扶正補益組分、清熱解毒組分均能根除Hp并抑制TLRs/NF-κB信號通路,并證實全方療效優于各組分。左金方出自元代朱丹溪《丹溪心法》,由黃連、吳茱萸用量按6∶1比例組成,現代藥理研究提示,其具有抗潰瘍、保護胃黏膜、抑酸抑菌、止痛等作用。余惠晏等[18]采用瓊脂稀釋法測定發現,左金方有效抑制Hp生長的最小濃度為200 μg·ml-1,證明了左金方在體外抑制Hp生長的作用;通過建立Hp感染小鼠動物模型,實驗證實左金方在體內可有效抑制Hp生長。吳德坤等[19]用經驗方安胃湯(法半夏、黃連、干姜、百合、烏藥、甘草、薏苡仁)治療Hp陽性萎縮性胃炎大鼠模型,發現其有增加慢性萎縮性胃炎大鼠模型胃液分泌量和胃蛋白酶活性的作用,其可抑制炎性因子水平及活性氧生成,分析發現其作用機制可能與調控固醇調節元件結合蛋白1(SREBP1)、胃組織腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、血管內皮生長因子C(VEGF-C)表達等有關。

2.2 臨床研究

2.2.1 單純中藥復方近年來,中醫辨證予純中藥復方治療Hp相關疾病研究不如中西醫結合治療報道多,但研究內容以療效報道為主,關于作用機制報告相對較少。中藥復方在癥狀改善方面多優于單純西藥治療,但在根除Hp成功率方面報道不一。白海燕等[20]予化濁解毒方治療慢性萎縮性胃炎伴Hp感染患者,與西醫標準四聯療法對比。研究發現,化濁解毒方治療濁毒內蘊證慢性萎縮性胃炎(CAG)伴Hp感染,在抑殺Hp效果、復發率、緩解臨床癥狀、改善病理組織學病變、促進黏膜修復等方面均優于西醫對照組,其治療CAG的作用機制可能與影響空泡細胞毒素(VacA)、細胞毒素相關蛋白(CagA)、尿素酶B(UreB)、血清胃蛋白酶原 I、II(PGI、PGII)、PGI/PGII 比值(PGR)及胃泌素-17(G-17)的水平相關。馬貞等[21]觀察連樸飲聯合黎藥治療慢性萎縮性胃炎脾胃濕熱證的臨床療效。結果提示,其治療慢性萎縮性胃炎脾胃濕熱證患者療效確切,可有效改善患者的臨床癥狀和胃鏡征象,但在抗Hp感染方面無優勢。魯強等[22]通過Meta分析,系統評價單純中藥復方治療Hp相關性胃炎的療效性及安全性,結果顯示:單純中藥復方治療Hp相關性胃炎的總有效率和胃痛、痞滿和噯氣等癥狀的改善情況均顯著優于單純西藥治療組,并且不良反應發生率顯著低于單純西藥治療組(P<0.01);但單純中藥治療幽門螺桿菌相關性胃炎對Hp的根除率(P= 0.61)和反酸改善情況(P=0.25)與單純西藥治療組差異無統計學意義,提示單純中藥復方是治療Hp相關胃炎的有效手段。

2.2.2 中西醫結合治療中西醫結合治療Hp相關胃病臨床報道最多,依據中醫辨證聯合西藥兩聯、三聯或四聯治療,其臨床效果、Hp根除率、復發率、不良反應等多優于單純西藥治療。默雪梅等[23]應用化濁解毒湯聯合標準四聯殺菌療法治療Hp相關性濕濁內蘊證慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生。研究發現,可有效改善患者胃痛、胃痞、噯氣、口干口苦等癥狀,明顯改善內鏡表現和病理組織學萎縮、腸化等表現,修復胃黏膜,協助根除Hp并降低復發率,臨床療效顯著。杜艷茹等[24]觀察胃康安中藥方聯合四聯殺菌療法治療Hp相關性胃炎,并與四聯療法加安慰劑組對照,研究提示其在臨床療效、癥狀改善情況、促進胃黏膜修復及提高Hp根除率等方面均優于單純四聯殺菌療法(P<0.05),其機制可能與升高胃泌素-17(G-17)水平和降低血清胃蛋白酶原(PGI、PGII)水平有關。徐燕芳等[25]對伴Hp感染的功能性消化不良(FD)脾虛氣滯型患者,在常規西藥治療及Hp四聯療法基礎上給予黃芪香砂六君子湯治療,與常規西藥及四聯療法組對比,研究提示其可顯著提高臨床療效與Hp根除率,可改善臨床癥狀和胃動力學指標、胃腸激素水平,減少FD和Hp復發率,且用藥安全。其作用機制可能與調節血管緊張素(VIP)、胃動素(MTL)、胃泌素(GAS)及生長抑素(SS)水平有關。

2.2.3 中成藥治療近年來,中成藥治療Hp相關胃病研究增多,但多與西藥聯合治療,總體療效滿意。周本剛等[26]搜集蒲元和胃膠囊輔助治療Hp相關性胃炎或消化性潰瘍(PU)15個臨床隨機對照研究(RCT)進行Meta分析。結果提示,與單純標準三聯療法相比,蒲元和胃膠囊聯合標準三聯方案有助于提高Hp根除率及臨床總有效率,改善消化道癥狀,促進消化性潰瘍(PU)的愈合及降低其不良反應,安全性良好;但同時發現蒲元和胃膠囊聯合標準三聯方案在Hp根除率、消化道癥狀緩解率、PU愈合率、不良反應發生率方面并不優于鉍劑四聯方案。趙娜等[27]觀察小建中膠囊聯合三聯療法治療Hp陽性慢性胃炎和消化性潰瘍患者,研究發現Hp根除率與鉍劑四聯療法相近,但在上腹痛、上腹飽脹、燒灼、噯氣、惡心等癥狀改善方面優于鉍劑四聯療法。

3 Hp與胃腸微生態

胃腸微生態是近年研究熱點,是胃腸所有微生物和其生存的環境共同構成的一個生態系統。目前國內研究胃內菌群,已發現133個菌種,主要有厚壁菌門、放線菌門、變形菌門、梭桿菌門和擬桿菌門等[28]。Hp作為致病菌,根除Hp有助于恢復胃內微生態的平衡,多項研究也證實,Hp感染可導致胃內微生態環境改變和菌群多樣性減少,在Hp根除治療后得以恢復[29,30]。腸道菌群更加復雜和龐大,據研究健康成人的腸道微生物多達100萬億個,至少包括30個屬500種細菌,是人體微生物棲息最多的部位,并形成類似一道屏障,阻止有害菌和毒素對人體的傷害[31]。近年研究提示根除Hp治療對腸道菌群的短期影響明顯,但長期影響及恢復時間仍存在爭議。Hp與腸道菌群相互作用,可能與Hp感染相關胃腸外疾病相關。胃腸微生態理論與中醫整體觀相契合,是整體觀的局部體現,Hp在胃內菌群居主導地位,不是獨立存在的,它與胃腸其他菌群有著千絲萬縷的聯系,共同構成一個微生態系統,相互影響,并與人體內分泌、免疫調節、消化、吸收等相關聯。對于除Hp之外龐大的胃腸固有菌群,受年齡、地域、基礎病、藥物等多種因素影響,目前對其認識仍很有限,其對Hp相關疾病及胃腸外疾病的影響研究有待深入,而這種特殊恒動的微生態結構,在體外是難以完全模擬的,通過中醫的辨證論治,個體化治療,有助于恢復菌群內在的平衡,達到祛除疾病的目的。

4 結語及展望

中醫藥治療Hp感染及Hp相關疾病因,具有改善癥狀、提高Hp根除率,減少復發,降低西藥耐藥率、減輕不良反應及胃腸菌群失調等優勢。近年來正成為眾多學者研究的熱點,中醫藥治療Hp的作用機制是多途徑、多靶點發揮作用的,筆者認為可歸納為打敗或削弱“敵方”和恢復壯大自身這2個方面:一方面是針對邪氣(Hp或某些潛在致病菌)的治療,抑殺病菌或降低毒力、影響Hp的黏附和定植、抑制細菌生物膜形成等;另一方面是針對個體的治療,促進黏膜損傷修復,調節體內微環境,使陰平陽秘,調節免疫功能,從而驅邪外出。故筆者認為中醫藥治療Hp感染及Hp相關疾病其實并不單純見菌治菌,對不同時期、不同季節,不同地域的人體是存在差異并不斷發生變化的,西醫固有的群體化治療方案似乎并不能適應這些變化,故可能導致效果下降和耐藥。以整體觀和辨證論治為核心的中醫藥個體化治療方案更加符合人體實際,符合辨證恒動觀和天人合一的思想,有望成為治療Hp及Hp相關疾病的優選方案。目前對于中醫藥治療Hp感染及Hp相關疾病的機制研究仍不夠深入和完善,相關實驗和臨床研究病例有限,缺乏大規模多中心隨機對照研究及高級別循證醫學依據,深入探索中醫藥治療Hp及相關疾病機制,制定一套中醫獨特的規范化治療方案及抗Hp中藥新藥研制必將成為將來研究重點和方向。