長鏈非編碼RNA H19在中樞神經系統疾病的研究進展

毛元元 袁靜靜

鄭州大學第一附屬醫院麻醉與圍術期醫學部（鄭州 450000）

隨著麻醉學向麻醉與圍術期醫學的轉變，麻醉醫生不僅需要關注患者術中的生命體征，還要關注圍術期疾病的進程。中樞神經系統是與麻醉密切相關的系統，也是多種麻醉藥的作用靶點。了解中樞神經系統疾病的發生機制有利于麻醉醫生更好地評估病情、改善預后，這對于麻醉學科的發展也有深遠意義。長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）是一類長度超過200 個核苷酸的RNA 轉錄物，在調控中樞神經系統疾病和麻醉藥物研究中發揮重要作用。盡管不編碼蛋白質，lncRNA 能夠與不同的DNA、蛋白質和RNA 分子相互作用，通過調節轉錄、翻譯和翻譯后修飾等多種途徑調節基因表達［1-2］。其中，lncRNA H19 在人腦白質和灰質中的含量排名前十，參與多種中樞神經系統疾病的調控［3］。此外，lncRNA H19 還參與麻醉藥物對神經細胞和腫瘤細胞的影響［4-5］。本文就近年來lncRNA H19在中樞神經系統常見疾病的研究進展進行綜述并結合其在麻醉藥物研究中的作用深入討論，為進一步探索lncRNA H19 在中樞神經系統的作用提供理論依據。

1 LncRNA H19 的基本結構和功能

LncRNA H19 是由人類染色體11p15.5 上的H19 基因轉錄而來，經過基因剪接、5'端甲基化和3'端多聚腺苷酸化，最終由5 個外顯子和4 個內含子組成［6］。它是被最早發現的lncRNA 之一，參與多種生理病理過程。LncRNA H19 在胚胎發育期間高度表達，并在機體出生后下調，但其在癌癥、氧化應激或缺氧等條件下表達增加［6-7］。

既往研究［8-10］發現lncRNA H19 參與多種腫瘤相關疾病和代謝性疾病。LncRNA H19 可以通過吸附一些小干擾RNA（microRNA，miRNA）調控下游靶分子，也可通過調節細胞周期，促進癌細胞的增殖，抑制癌細胞死亡。在中樞神經系統中，lncRNA H19 如何調控神經元和膠質細胞，參與各類疾病的發生發展，我們將在下文中逐步闡述。

2 LncRNA H19 在神經退行性疾病中的作用

神經退行性疾病是以神經元和髓鞘的喪失為特征，逐漸導致功能障礙的一類疾病。LncRNA H19 參與多種神經退行性疾病的進展過程，如阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、帕金森?。≒arkinson′s disease，PD）和尼曼-皮克C 型?。∟iemann-Pick type C disease，NP-C）［11-13］。

LncRNA H19 參與AD 的進展和診療過程。研究［11］發現在AD 細胞模型中，lncRNA H19 和高遷移率族蛋白1（high mobility group box-1 protein，HMGB1）表達升高，miR-129 表達下降；沉默ln?cRNA H19 或升高miR-129 可以促進細胞活力，抑制凋亡，防止線粒體膜電位障礙和減少氧化應激。賈玉梅等［14］在雙基因突變的AD 模型鼠中發現艾灸督脈可能通過下調lncRNA H19 的表達，改善自噬溶酶體的功能，通過自噬清除腦內β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ），改善認知功能。因此，細胞和動物模型的研究證明lncRNA H19 參與AD的調控，但在AD 患者中lncRNA H19 的表達和作用仍需進一步研究。

PD 是第二常見的神經退行性疾病。研究［12］發現早期PD 患者腦干內lncRNA H19 表達下調，隨著PD 進展一直處于下降水平；晚期PD 患者邊緣腦區和新皮質內lncRNA H19 表達顯著減少。ZHANG 等［15］在PD 模型鼠中發現lncRNA H19 在腦組中表達下降，過表達lncRNA H19可減輕PD 模型中的神經細胞凋亡，其作用通過調控miR-585-3p實現。也有研究［16］顯示過表達lncRNA H19 通過破壞miR-301b-3p 對次黃嘌呤磷酸核糖轉移酶1（hypoxanthine phosphoribosyl transferase 1，HPRT1）的靶向抑制，激活Wnt/β-catenin 通路，減少多巴胺能神經元的丟失。這些研究提示lncRNA H19 可能作為生物標志物監測疾病的進展，也可能是PD的分子治療靶點。

NP-C 病是一種罕見的常染色體隱性遺傳的神經退行性溶酶體疾病，發病機制尚不清楚。對NP-C模型小鼠小腦進行RNA-seq分析發現lncRNA H19 表達明顯升高，下調其表達可改善細胞活力［13］。這提示lncRNA H19 表達失調與NP-C 的發病有關。

神經退行性疾病至今仍無妥善的治療方案。有研究［17］報道骨髓間充質干細胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）可誘導分化成神經樣細胞，在神經退行性疾病的治療中有巨大潛力。最近研究［18］發現lncRNA H19 在誘導BMSCs中存在差異表達，提示它可能在分化過程中發揮關鍵作用。盡管lncRNA H19 在其他的神經退行性疾病中的作用并未完全清楚，但從目前的研究結果我們推測lncRNA H19 參與神經細胞的生存和維持，具體作用和機制值得深入研究。

3 LncRNA H19 在腦血管疾病中的作用

腦血管疾病是因腦內血液循環障礙引起腦組織受損的一組疾病，主要包括缺血性和出血性兩類。臨床上，腦血管疾病已成為致殘和死亡的重要原因，給患者和家庭帶來沉重負擔。

3.1 LncRNA H19 和缺血性腦損傷 多項臨床研究顯示lncRNA H19 與缺血性腦卒中發生的易感性相關。ZHU 等［19］在中國北方漢族人群中發現lncRNA H19 的rs217727 基因多態性與小血管缺血性卒中的易感性相關。HUANG 等［20］在中國南方人群中發現缺血性腦卒中患者外周血lncRNA H19 水平較健康對照組明顯升高，但lncRNA H19的rs217727 和rs4929984 多態性與缺血性腦卒中風險未顯著相關；進一步分析發現rs4929984 與舒張壓、凝血功能和同型半胱氨酸代謝率明顯相關，提示中國南方漢族人群中lncRNA H19 可能是間接影響缺血性腦卒中的發生。在伊朗人群中也觀察到lncRNA H19 rs217727 多態性與缺血性腦卒中易感性相關［21］。這些研究說明lncRNA H19 的上調可能成為診斷缺血性腦卒中的生物標志物。LncRNA H19 可通過多種途徑參與缺血性腦卒中的發生發展。研究［22-24］顯示lncRNA H19 可與多種miRNA 結合作用于下游靶分子，通過破壞血腦屏障、加重炎癥反應和氧化應激，促進神經元凋亡和自噬，導致認知障礙。WANG 等［25］發現lncRNA H19 通過驅動組蛋白去乙酰酶1（Histone deacetylase 1，HDAC1）依賴的M1 微膠質細胞極化促進神經炎癥，加重神經損傷。也有研究［26］顯示lncRNA H19 招募染色質重塑蛋白，調控卒中后的神經發生。阿司匹林是預防和治療缺血性腦卒中常用的藥物。研究［27］發現lncRNA H19 升高可通過增加8-異前列腺素-2a的產生誘導阿司匹林耐藥，增加缺血性腦卒中復發風險。這些研究提示lncRNA H19 可能成為治療缺血性腦卒中的潛在靶點。

此外，lncRNA H19 還參與新生兒缺血缺氧性腦損傷的過程。有報道［28］顯示圍產期尼古丁暴露可減弱lncRNA H19 的表達，導致miR-181a 表達上調，增加新生兒缺血缺氧誘導的腦損傷。升高lncRNA H19 可通過吸附miR-29，上調Akt3/mTOR通路，減輕模型動物的神經損傷［29］。

因此，lncRNA H19 在缺血性腦損傷疾病中發揮重要調控作用，有可能成為疾病診斷的生物標志物和針對性治療的靶點。但需要注意的是lncRNA H19 在新生兒和成人缺血性腦病的表達和作用并不相同，后續臨床轉化研究中需要關注其具體作用和機制。

3.2 LncRNA H19和出血性腦損傷 LncRNA H19同樣參與調控出血性腦損傷。KIM 等［30］發現腦出血模型動物紋狀體內lncRNA H19 表達明顯上調。MAO等［31］認為lncRNA H19通過激活NF-κB 信號通路，促進腦水腫和炎癥反應，加重腦出血后的損傷。降低lncRNA H19 的表達還可通過調控miR-106b-5p/?；o酶a 合成酶長鏈家族成員4（Acyl-CoA synthetase long- chain family member 4，ACSL4）促進細胞增殖，抑制腦微血管內皮細胞的鐵沉積［32］。袁敏等［33］發現敲低lncRNA H19 可通過誘導自噬減輕腦出血后損傷。此外，在蛛網膜下腔出血中lncRNA H19 通過轉錄表達miR-675參與褪黑素治療遲發性腦損傷的過程［34］。因此，lncRNA H19 亦是治療出血性腦損傷的潛在靶點，但具體的臨床轉化仍需進一步研究。

4 LncRNA H19 在中樞神經系統腫瘤疾病中的作用

中樞神經系統腫瘤是一組起源于中樞神經系統組織或結構的疾病，根據其預后和疾病特點可分為良性和惡性兩大類。良性腫瘤以膨脹性生長為特點，如垂體瘤；惡性腫瘤以侵襲性生長為特點，如膠質瘤。多數中樞神經系統腫瘤需要在麻醉下行手術治療。

垂體瘤是一種神經內分泌腫瘤，根據分泌激素的不同可分為多種亞型。研究［35］顯示原發性垂體腺瘤中lncRNA H19 表達下調，而過表達ln?cRNA H19 可抑制體外垂體腫瘤細胞的增殖和體內腫瘤生長，其作用是通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物1（Mammalian target of rapamycin complex 1，mTOC1）的功能，調控腫瘤細胞的生長。也有報道［36］垂體瘤患者外泌體lncRNA H19 表達水平顯著低于健康受試者，外泌體lncRNA H19 減少使其抑制遠端腫瘤細胞生長的作用受損。催乳素瘤是一種功能性垂體瘤，常用多巴胺受體激動劑治療，但有些患者出現耐藥情況。WU 等［37］發現lncRNA H19 可通過miR-93a 抑制垂體腫瘤細胞生長，與多巴胺受體激動劑有協同作用。這些研究都提示lncRNA H19 可通過直接或間接作用抑制垂體瘤細胞的生長，因此有望成為治療垂體瘤的分子靶點。

與垂體瘤不同，lncRNA H19 在膠質瘤組織和細胞系中表達升高；而且腫瘤越晚期表達水平越高，即lncRNA H19 水平與患者生存時間呈負相關［38］。機制上，lncRNA H19 通過多種途徑調控膠質瘤細胞。有研究［39］發現lncRNA H19 通過產生miR-675，靶標下游分子，調控膠質瘤細胞增殖和遷移。也有報道［40］顯示lncRNA H19 通過吸附miR-181d，緩解對β-catenin 的抑制，促進膠質母細胞瘤細胞遷移和侵襲。此外，lncRNA H19 還可通過凋亡和自噬途徑調控膠質瘤細胞的死亡［41-42］，膠質瘤干細胞的自我再生是腫瘤復發和耐藥性產生的重要原因。LncRNA H19 還可促進膠質瘤血管的生產，影響膠質瘤干細胞的干性［43］。臨床研究［44］發現H19 rs3741219 AG 或GG 基因型攜帶者對膠質瘤的易感性較低。而化療藥物替莫唑胺耐藥的患者lncRNA H19 表達顯著升高。此外，也有報道膠質瘤患者血清lncRNA H19 水平較低者更適用于內窺鏡鎖眼手術而非開顱手術［45］?？傊琹ncRNA H19 參與膠質瘤的發生發展過程，是治療膠質瘤的潛在分子靶點，也有望成為評估膠質瘤易感性和預后的生物標志物。

5 LncRNA H19 在其他神經系統疾病的作用

5.1 LncRNA H19 和癲癇 癲癇是一種慢性神經系統疾病，可反復發作導致大腦功能障礙。顳葉癲癇動物模型中發現lncRNA H19 在潛伏期顯著上調，抑制其表達可減少癲癇持續狀態的神經元損傷［46］。機制上，lncRNA H19 競爭性結合miRNA let-7b 并作用于下游分子，促進海馬膠質細胞激活和癲癇發作［47］。也有報道［48］lncRNA H19 通過上調miR-206，激活PI3K/AKT 信號通路，抑制海馬神經元凋亡和炎癥反應。此外，lncRNA H19 也參與海馬膠質細胞活化和促炎因子釋放過程［49］。耐藥性是治療癲癇的難題。研究［50］發現lncRNA H19在癲癇持續狀態顯著升高，通過NF-κB 信號通路調控P-糖蛋白的表達，誘導神經元的損傷。因此，lncRNA H19 可能為抑制癲癇發作提供新思路，同時也是克服癲癇患者耐藥性的潛在靶點。

5.2 LncRNA H19 和神經病理性痛 神經病理性痛是由神經功能障礙或神經病變引起的疼痛。有研究［51］發現神經病理性痛模型術后脊髓背根神經節lncRNA H19 表達增加，主要分布在施萬細胞內。MENG 等［52］在另一種神經病理性痛的動物模型發現脊髓內lncRNA H19 表達升高，通過結合miR-141，調控下游炎癥因子，誘導疼痛發生。這些研究都提示lncRNA H19 參與神經病理性疼痛的調控，但具體機制仍需進一步研究。

6 展望

綜上所述，lncRNA H19 在中樞神經系統不同疾病、不同部位和不同類型細胞的表達和作用各不相同，可能作為評估某些疾病易感性或預后的生物學指標，也可能成為某些中樞神經系統疾病的治療靶點。但目前研究多停留在疾病與lncRNA H19 表達變化臨床相關性的階段，后續研究可重點關注lncRNA H19 通過何種途徑發揮其生物學功能。如何安全有效地通過調控lncRNA H19 改變疾病進程依然任重而道遠。

此外，在麻醉藥對疾病轉歸和神經細胞的影響中lncRNA H19 也發揮舉足輕重的作用。丙泊酚是一種經典的麻醉藥，可用于麻醉誘導、維持和ICU 鎮靜等。研究［4］顯示lncRNA H19 的表達量與三陰性乳腺癌MDA-MB-231 細胞的惡性程度正相關，丙泊酚的應用可下調乳腺癌MDA-MB-231 細胞lncRNA H19 的表達，抑制其遷移和侵襲進程。利多卡因是臨床常用局部麻醉藥。謝玉海等［53］發現利多卡因可通過抑制lncRNA H19 和上調miR-671-5p 的表達，抑制胃癌細胞的增殖、遷移及侵襲。異氟烷是一種吸入性全身麻醉藥，可引起發育過程中神經元凋亡，學習記憶功能下降。研究［5］發現在異氟烷誘導的細胞模型和動物模型中lncRNA H19 表達升高，炎癥指標升高；而下調lncRNA H19 可反向調節miR-17-5p 的表達，緩解炎癥反應。這提示lncRNA H19 可作為改善異氟烷對神經細胞損傷的潛在靶點。右美托咪定是一種輔助鎮靜藥物，具有心肌保護作用，常用于心血管手術麻醉。研究［54］發現右美托咪定后處理可上調lncRNA H19 的表達，通過結合miR-29b-3p 作用于下游靶分子，減輕缺氧-再氧合對衰老心肌細胞的損傷。這些研究提示麻醉藥物可能通過調控lncRNA H19 的表達影響疾病進程。

隨著舒適化醫療的發展，許多診療操作需要在麻醉下完成，這些患者可能合并中樞神經系統疾病如腦卒中、腦出血、PD、AD 等。麻醉藥物的應用是否會通過調控lncRNA H19 影響中樞神經系統疾病的進程仍未可知。

事實上，還有很多問題值得我們思考，如麻醉這一特殊狀態下機體lncRNA H19 是怎樣參與中樞神經系統疾病的，不同麻醉方式與患者預后、麻醉藥物與腫瘤細胞侵襲性、慢性疼痛的發生率以及術后認知功能的改變等。LncRNA H19 是否參與這些過程，還有許多未解之謎，值得我們不斷關注與探索。

【Author contributions】MAO Yuanyuan wrote and revised the article.YUAN Jingjing reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.