臨床藥師參與1例EB病毒性腦炎患者的藥學實踐Δ

王 艷，朱少惠，楊佳寧，陳曉珊，周敏華 （廣東省中西醫結合醫院藥學部，廣東 佛山 528200）

病毒性腦炎是指由各種病毒引起的中樞神經系統感染，其發病率因人群、地域和季節而不同，其患者占腦炎患者的20%～50%[1]。該類患者的臨床表現主要為上呼吸道感染前驅癥狀（如發熱、咳嗽等）、腦實質損害（如精神異常、癲癇、意識障礙）和肢體癱瘓等[2]。引起病毒性腦炎的主要病原體有腸道病毒、水痘帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒及EB（Epstein-Barr）病毒等[3]。在臨床工作中發現，EB 病毒感染的腦炎較為罕見；然而，對于EB 病毒性腦炎的治療，不同研究或指南推薦的治療方案存在不同[3-5]。隨著臨床藥學的發展，臨床藥師應更多地參與到臨床查房和會診等環節，結合最新的循證依據，利用自身的專業知識及時給予藥學建議，協助醫師制定個體化用藥方案。本文報道了臨床藥師參與1例EB病毒性腦炎患者的藥學實踐，探討了臨床藥師在該類患者藥學監護中的作用，旨在為EB 病毒性腦炎的個體化治療提供依據。

1 病例資料

患者，女性，51 歲，體重50 kg，因“頭痛1月余，加重2 周”于2022年10月29日入廣東省中西醫結合醫院神經內科住院治療。患者1月余前無明顯誘因出現頭痛，以后枕部疼痛為主，體溫最高39.4 ℃，發作期間無畏光、無畏聲，伴視物無閃光，無肢體活動不利，無抽搐，無嘔吐等，休息后可緩解，于當地醫院就診治療，診斷為“頭痛”，予以對癥治療后好轉。2022年10月15日，患者無明顯誘因出現頭痛，性質同前，頭部僵硬感，無耳鳴，無肢體活動不利，無言語不利。患者既往2021年外院診斷為“鼻咽癌”，行放化療治療后，遺留右側聽力下降，吞咽障礙，流質飲食。

入院查體示體溫39.0 ℃，脈搏127 次/min，呼吸20次/min，血壓108/83 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）；神志清楚，言語含糊，對答切題，查體合作；四肢肌力5級，肌張力正常，腱反射對稱，巴賓斯基征陰性，頸亢強直，腦膜刺激征陽性。頭顱CT 和肺部CT 未見明顯異常。血常規檢查示白細胞計數10.82×109L-1↑（↑表示高于正常范圍，下同）、粒細胞比例94.20%↑、C-反應蛋白325.4 mg/L↑；腦脊液常規檢查示腦脊液無色、清晰透明，白細胞計數274×106L-1↑；腦脊液生化指標示腦脊液蛋白854 mg/L↑、腦脊液葡萄糖2.04 mmol/L↓（↓表示低于正常范圍，下同）、腦脊液乳酸5.03 mmol/L↑、腦脊液氯110.9 mmol/L↓；腦脊液靜水壓240 mmH2O（2.354 kPa）↑；腦脊液涂片示抗酸染色和新型隱球菌涂片均未見異常。

入院診斷：（1）頭痛（誘因可能是顱內感染）；（2）鼻咽癌。

2 主要診治過程

入院當日（10月29日），臨床醫師予以患者靜脈滴注注射用阿昔洛韋0.5 g，q8 h 抗病毒治療；注射用美羅培南1 g，q8 h+注射用頭孢曲松2 g，qd抗感染治療；甘露醇注射液25 g，q12 h 脫水降顱內壓；注射用泮托拉唑鈉40 mg，qd護胃。

10月31日，患者無發熱，頭痛未緩解。臨床藥師會診后，建議將頭孢曲松劑量調整為2 g，q12 h，美羅培南劑量調整為2 g，q8 h。臨床醫師采納建議。

11月2日，患者后枕部頭痛輕微緩解，頸部僵硬，活動受限，再次出現發熱，熱峰達39.6 ℃，復查血常規、感染指標示白細胞計數8.76×109L-1、粒細胞比例94.90%↑、C-反應蛋白19.6 mg/L↑、淋巴細胞比例4.90%↓、血清淀粉樣蛋白136.14 mg/L↑。臨床藥師會診后，建議停用頭孢曲松，改用注射用萬古霉素100 萬U，q12 h 抗感染治療，并完善腦脊液宏基因組高通量測序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）檢查和血培養，臨床醫師采納建議。

11月5日，患者后枕部頭痛緩解，頸部僵硬未見好轉，活動受限，出現左側視物重影，仍有反復發熱，熱峰達38 ℃，復查白細胞計數10.69×109L-1↑、粒細胞比例87.80%↑、C-反應蛋白167.2 mg/L↑、淋巴細胞比例8.40%↓、血清淀粉樣蛋白236.46 mg/L↑；EB 病毒核抗原1免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）抗體陽性；電解質四項示鉀2.76 mmol/L↓、氯97.2 mmol/L↓、鈣2.08 mmol/L↓、鈉142.5 mmol/L，測得腦脊液靜水壓180 mmH2O（1.765 kPa），考慮為甘露醇注射液導致的電解質紊亂。臨床藥師建議停用甘露醇注射液，臨床醫師采納建議。

11月7日，患者后枕部頭痛緩解，頸部僵硬仍未見好轉，活動受限，有低熱，左側視物重影未見好轉。復查電解質四項示鉀4.19 mmol/L、氯100.1 mmol/L、鈣2.04 mmol/L↓、鈉138.1 mmol/L；腦脊液常規檢查示腦脊液黃色，白細胞計數94×106L-1↑、粒細胞比例63.8%↑、淋巴細胞比例36.2%↑，其余無異常；腦脊液生化指標示腦脊液蛋白870 mg/L↑、腦脊液葡萄糖1.18 mmol/L↓、腦脊液乳酸3.8 mmol/L↑、腦脊液氯117.6 mmol/L↓，其余無異常；腦脊液mNGS 報告示EB 病毒。臨床藥師會診后，考慮阿昔洛韋療效欠佳，遂停用阿昔洛韋，更改為靜脈滴注注射用更昔洛韋5 mg/kg，q12 h 抗感染治療。臨床醫師采納建議。

11月10日，患者后枕部頭痛緩解，頸部僵硬明顯減輕，無發熱，左側視物重影較前緩解，維持目前的抗感染治療方案。

11月14日，患者已無頭暈頭痛，無發熱，左側視物重影較前明顯緩解，考慮病情穩定，遂停用萬古霉素，其余治療方案不變。

11月17日，患者神志清楚，無發熱，暫無頭暈頭痛，左側已無視物重影，復查電解質四項、血常規、腦脊液生化指標和腦脊液常規均無異常。

11月20日，患者精神可，無頭暈頭痛，左側無視物重影，予以出院。出院繼續予以更昔洛韋片250 mg，q12 h抗病毒治療。

出院診斷：（1）EB病毒性腦炎；（2）電解質紊亂；（3）鼻咽癌。

3 治療藥物分析和藥學監護

3.1 腦炎的經驗性治療

該患者入院時后枕部疼痛，頸部僵硬，頸亢強直，發熱，體溫最高39.4 ℃，結合檢驗和檢查結果，考慮為頭痛（誘因可能為顱內感染）。最常見的中樞神經系統感染為急性細菌性腦膜炎和急性病毒性腦膜炎，結合患者入院時病情，尚無法判斷其屬于細菌性感染還是病毒性感染，加之患者病情較重，故臨床醫師予以患者同時覆蓋病毒性感染和細菌性感染的經驗性治療。

我國病毒性腦膜炎以單純皰疹病毒較為常見。有研究認為，對于被懷疑為病毒性腦炎的患者，建議盡快啟用阿昔洛韋（劑量為10 mg/kg，q8 h，靜脈滴注）進行經驗性抗病毒治療至明確病因后，再調整為針對病因的治療[4-5]。本研究中，臨床醫師經驗性予以該患者靜脈滴注注射用阿昔洛韋0.5 g，q8 h抗病毒治療是合理的。

根據《國家抗微生物治療指南（第2版）》：對于50歲以上或酗酒或有嚴重基礎疾病或存在細胞免疫缺陷的社區獲得性細菌性腦膜炎患者，其感染的常見病原體為腦膜炎奈瑟菌、肺炎鏈球菌、單核細胞性李斯特菌和革蘭氏陰性桿菌，推薦抗感染治療的首選方案為靜脈注射萬古霉素15 mg/kg，q8 h+氨芐西林2 g，q4 h+頭孢曲松2 g，q12 h，備選治療方案為靜脈注射美羅培南2 g，q8 h+萬古霉素15 mg/kg，q8 h[6]。本研究中，該患者年齡為51歲，且有鼻咽癌基礎疾病，入院后予以美羅培南1 g，q8 h治療革蘭氏陰性桿菌感染；頭孢曲松2 g，qd治療肺炎鏈球菌感染。10月31日，臨床藥師會診后，考慮該患者已靜脈滴注頭孢曲松和美羅培南2 d，已無發熱，但頭痛和頸亢強直未見好轉，結合兩藥的藥代動力學特點，頭孢曲松和美羅培南的腦脊液/血藥濃度比值均為5%～50%[7]，提示兩藥的血-腦屏障穿透性一般，故臨床藥師建議將頭孢曲松的劑量調整為2 g，q12 h，美羅培南調整為2 g，q8 h，以加強抗感染治療。

11月2日，該患者已使用頭孢曲松和美羅培南抗感染治療4 d，雖然患者的頭痛輕微緩解，但頸部僵硬未見好轉，且再次出現高熱，熱峰達39.6 ℃，復查感染指標未見明顯好轉；臨床藥師考慮該患者為社區獲得性肺炎且有腫瘤基礎疾病，不排除為耐頭孢菌素的肺炎鏈球菌所致的感染，對于該類耐藥致病菌應選用萬古霉素治療。故臨床藥師建議停用頭孢曲松，改用萬古霉素以加強抗感染治療。

3.2 EB病毒性腦炎的抗感染治療

目前，對于單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒及巨細胞病毒等引起的常見病毒性腦炎，《國家抗微生物治療指南（第2版）》[6]均有明確的抗病毒治療方案推薦，而對于EB病毒性腦炎，其治療數據非常有限，而且不同指南及文獻報道推薦的治療方案存在差異。《哈里森感染病學》認為，對于嚴重EB 病毒感染的腦膜炎患者，口服或靜脈注射阿昔洛韋可能獲益，但其治療數據十分有限[3]；關鴻志[4]認為，阿昔洛韋在體外實驗中可以抑制EB病毒的復制，但其體內治療效果尚未確定；《美國傳染病學會腦炎的診斷和治療指南（2008年）》明確指出，不推薦阿昔洛韋用于治療EB 病毒性腦炎，其獲益甚少或無益[5]。

更昔洛韋與阿昔洛韋作用機制類似，可通過干擾病毒DNA聚合酶來抑制病毒DNA的合成，且可在DNA聚合酶的作用下，與病毒的DNA 鏈結合，引起DNA 鏈的延伸中斷，達到抗病毒的效果。但因更昔洛韋在側鏈上比阿昔洛韋多一個羥基，故在抗病毒能力上，更昔洛韋活化速度為阿昔洛韋的5倍以上，抗病毒作用強50～60倍，且對阿昔洛韋耐藥的皰疹突變株亦敏感[8-9]。本研究中，該患者在加用萬古霉素后，頭痛有所緩解，熱峰較前下降，但頸部僵硬和左側視物重影未見好轉，腦脊液mNGS 報告示EB病毒。考慮阿昔洛韋已足量使用9 d，療效欠佳，不排除EB病毒合并細菌性感染或EB病毒對阿昔洛韋耐藥的可能。故臨床藥師會診后，建議停用美羅培南和阿昔洛韋，更改為抗病毒活性更強的更昔洛韋進行抗病毒治療。經治療后，患者頭痛癥狀、頸部僵硬逐漸好轉，無發熱，腦脊液各項指標也趨于正常。

3.3 甘露醇注射液不良反應的藥學監護

甘露醇是治療顱內壓增高的一線藥物，其作用機制為使血漿滲透壓迅速升高，形成血-腦脊液間的滲透壓差，這種壓差梯度促進了水分從腦組織和腦脊液中轉移入血循環，再由腎臟排出，進而減少細胞內外液，從而減輕腦水腫，降低顱內壓[10]。但該藥自腎小球濾過后，會顯著升高腎小管內液滲透濃度，減少腎小管對水及鈉、氯、鉀、鎂離子和其他溶質的重吸收，最終導致水和電解質的紊亂[11]。

本研究中，該患者在使用甘露醇注射液7 d后，出現低鉀、低氯、低鈣，不排除甘露醇注射液導致的電解質紊亂，且在當天測定腦脊液靜水壓為180 mmH2O，臨床藥師建議停用甘露醇注射液，予以氯化鉀緩釋片處理。患者停用甘露醇注射液2 d 后血鉀、血氯恢復正常，5 d 后鈣離子恢復正常。根據《藥品不良反應報告和監測工作手冊》[12]，判定該患者電解質紊亂與甘露醇注射液的相關性為“很可能”。

4 結語

目前，對于EB 病毒性腦炎患者的抗病毒治療不同指南存在差異，且治療數據十分有限。本研究中，臨床藥師結合患者所用藥物的藥代動力學特點、檢驗結果及臨床癥狀，及時給予調整抗感染治療藥物品種及劑量的建議，保證了患者用藥的有效性；此外，針對甘露醇注射液所致的不良反應也及時給予處理，保證了患者用藥的安全性。