祛濕止痛丸對類風濕關節炎患者的臨床療效

張杏芬，張俊峰，陳明偉

（1.鄭州市骨科醫院，河南 鄭州 450052； 2.鄭州市第一人民醫院，河南 鄭州 450000）

類風濕關節炎是一種慢性自身免疫疾病［1］，具有高致殘率、高致死率的特點，臨床主要表現為關節及周圍組織發生非感染性炎癥、關節滑膜慢性炎癥、關節功能喪失等，使近端掌趾小關節處形成對稱腫脹疼痛，最終發展為關節損傷畸形、骨纖維化，最終發生骨質破壞，其發病機制是復雜，病因尚未明確，近年來研究發現是多個因子及免疫細胞共同作用的結果［2］。隨著輔助T 細胞（Th）在類風濕關節炎中的作用被不斷深入研究，臨床逐漸重視Th17 的促炎作用、調節性T 細胞（Treg）抗炎作用及Th17／Treg 平衡關系，以兩者之間的平衡關系為治療類風濕關節炎靶點已經成為現代醫學研究的熱點。

目前，治療類風濕關節炎以免疫抑制劑、激素等西藥為主，雖然療效顯著，但不良反應大，價格昂貴，經濟負擔重，故尋找合理有效的藥物是目前臨床亟待的問題［3］。大量臨床實踐表明，中藥治療類風濕關節炎具有不良反應少的優勢，并且可臨床癥狀，減輕骨破壞、炎癥反應，有效控制病情進展［4-7］。祛濕止痛丸由獨活寄生湯化裁而來，已在我院應用多年，對類風濕關節炎臨床癥狀具有良好的改善和調節作用。本研究考察祛濕止痛丸對類風濕關節炎患者的臨床療效及對Th17／Treg 平衡、骨破壞的改善作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020 年1 月至2021 年12 月收治于鄭州市骨科醫院的86 例類風濕關節炎患者，隨機分為對照組和觀察組，每組43 例。其中，對照組男性23 例，女性20 例； 年齡37 ～58 歲，平均年齡（46.17±3.64）歲； 病程4～10 年，平均病程（5.46±1.32）年； 而觀察組男性21 例，女性22例； 年齡38～57 歲，平均年齡（45.62±3.28）歲；病程3～8 年，平均病程（5.23±1.34）年，2 組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。研究經醫院倫理委員會批準 （批號202001-06）。

1.2 納入標準 （1）通過臨床癥狀、相關檢查確診為類風濕關節炎［8］； （2）臨床資料完整； （3）依從性好，配合臨床檢查； （4）患者及其家屬了解本研究，簽署知情同意書。

1.3 排除標準 （1）依從性差，對本研究藥物過敏； （2）長期服用糖皮質、非甾體藥物； （3）患有重大疾病或精神病； （4）合并嚴重臟器功能障礙； （5）合并其他嚴重自身免疫性疾病。

1.4 治療手段

1.4.1 對照組 采用常規治療，包括每天服用75 mg 雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（國藥準字H20066984，珠海潤都制藥股份有限公司，50 mg）； 每周服用10 mg 甲氨蝶呤片（國藥準字H19983205，湖南正清制藥集團股份有限公司，2.5 mg），并且每次增加2.5 mg 藥量，使其維持在10 ～15 mg 之間，若出現惡心嘔吐等癥狀，則在24 h 后服用1 片葉酸，連續治療3 個月。

1.4.2 觀察組 在對照組基礎上采用祛濕止痛丸（豫藥制備字 Z20200108000，60 g／瓶，批號20200216，由獨活10 g、秦艽10 g、桑寄生10 g、牛膝12 g、鹽杜仲12 g、熟地黃12 g、茯苓10 g、當歸10 g、赤芍12 g、川芎12 g、燙狗脊10 g、醋三棱10 g、醋莪術12 g、甘草6 g 組成），每天3次，每次6 g （約35 丸），連續治療3 個月。

1.5 指標檢測

1.5.1 病情活動度 采用疾病活動度（DAS28）［9］評分進行評估，以28 個關節計分，公式為DAS28評分＝0.28×腫脹關節數＋0.56×壓痛關節數。

1.5.2 實驗室相關指標 患者于入院時立即采集空腹外周靜脈血10 mL，保存于抗凝試管中，常溫靜置30 min 后離心，10 min 后分離上清液，在-70 ℃下保存，采用魏氏法檢測血沉（ESR），免疫透射比濁法檢測C 反應蛋白（CRP）水平，膠乳凝集試驗檢測類風濕因子（RF）水平。

1.5.3 外周血Th17、Treg 水平及Th17／Treg 取于抗凝試管中保存的靜脈血5 mL，磷酸鹽緩沖液等體積稀釋，加入5 mL 淋巴細胞分離液，2 000 r／min離心20 min，磷酸鹽緩沖液洗滌白色絮狀物，采用流式細胞儀檢測 Th17、Treg 水平，計算Th17／Treg。

1.5.4 骨破壞相關指標 采用酶聯免疫吸附法檢測骨保護素（OPG）、骨鈣素（BGP）、Ⅰ型膠原氨基端前肽（PⅠNP）、核因子-κB 受體活化因子配體（RANKL）水平，具體操作步驟嚴格按照相關試劑盒說明書。

1.5.5 安全性指標 監測治療前后血常規、心電圖、肝臟功能指標，記錄不良反應發生情況。

1.6 療效評價 參考文獻［10］報道，（1）顯效，臨床癥狀改善率≥75%，實驗室指標恢復正常； （2）好轉，臨床癥狀改善率≥50%但＜75%，實驗室指標明顯改善； （3）有效，臨床癥狀改善率≥30%但＜50%，實驗室指標有所改善但不明顯；（4）無效，臨床癥狀改善率＜30%，實驗室指標未改善。

1.7 統計學分析 通過SPSS 24.0 軟件進行處理，計數資料以百分率表示，計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 DAS28 評分 治療后，2 組DAS28 評分降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表1。2.2 實驗室相關指標 治療后，2 組ESR 及RF、CRP 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表2。

表1 2 組DAS28 評分比較（分，x±s，n＝43）Tab.1 Comparison of DAS28 scores between the two groups （score，±s，n＝43）

表1 2 組DAS28 評分比較（分，x±s，n＝43）Tab.1 Comparison of DAS28 scores between the two groups （score，±s，n＝43）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05； 與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

組別DAS28 評分／分治療前治療后觀察組3.95±0.582.68±0.42*＃對照組3.76±0.641.59±0.21*

表2 2 組實驗室相關指標比較（x±s，n＝43）Tab.2 Comparison of laboratory-related indices between the two groups （±s，n＝43）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05； 與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

組別時間ESR／（mm·h-1）RF／（U·mL-1）CRP／（mg·L-1）觀察組治療前62.85±5.34181.26±12.3583.21±10.67治療后28.41 61.39±4.35*＃151.38±21.32*＃36.95±8.72*＃對照組治療前±5.62180.47±12.6483.65±11.21治療后20.16±2.71*121.46±10.59*19.25±3.62*

2.3 外周血Th17／Treg 治療后，2 組Th17 水平及Th17／Treg 降低（P＜0.05），Treg 水平升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 2 組外周血Th17、Treg 水平及Th17／Treg 比較（x±s，n＝43）Tab.3 Comparison of peripheral blood Th17，Treg levels and Th17／Treg between the two groups （±s，n＝43）

表3 2 組外周血Th17、Treg 水平及Th17／Treg 比較（x±s，n＝43）Tab.3 Comparison of peripheral blood Th17，Treg levels and Th17／Treg between the two groups （±s，n＝43）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05； 與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

組別時間Th17／%Treg／%Th17／Treg觀察組治療前5.21±0.133.62±0.491.96±0.53治療后3.25±0.21*＃4.76±0.52*＃1.13±0.15*＃對照組治療前5.19±0.143.64±0.481.95±0.52治療后3.89±0.27*4.13±0.15*1.43±0.22*

2.4 骨破壞相關指標 治療后，2 組OPG、BGP水平升高，PⅠNP、RANKL 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表4。

表4 2 組骨破壞相關指標比較（x±s，n＝43）Tab.4 Comparison of bone destruction-related indices between the two groups （±s，n＝43）

表4 2 組骨破壞相關指標比較（x±s，n＝43）Tab.4 Comparison of bone destruction-related indices between the two groups （±s，n＝43）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05； 與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

-1-1-1-1組別時間OPG／（pg·mL）BGP／（U·L）PⅠNP／（pg·mL）RANKL／（pg·mL）觀察組治療前210.38±26.143.79±1.2638.95±5.21403.26±23.68治療后398.76±24.35*＃4.12±1.04*＃27.53±3.97*＃213.85±29.83*＃對照組治療前211.10±26.373.81±1.3138.74±5.32402.45±23.71治療后351.16±21.46*5.46±1.43*31.49±4.26*312.58±31.64*

2.5 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 2 組臨床療效比較［例（%），n＝43］Tab.5 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case （%），n＝43］

2.6 安全性指標 治療期間，2 組血常規、心電圖、肝臟功能指標均無異常，未發現明顯不良反應。

3 討論

類風濕關節炎發生可能與遺傳、感染、生活習慣有關，是多種因素綜合作用的結果［11］，現代醫學認為其發病機制可能是由于外來抗原與機體自身某種抗原類似，造成機體產生抗體免疫球蛋白，進而誘發自身免疫系統防御［12］。類風濕關節炎作為一種慢性自身免疫病，累及多種結締組織，并伴有不同程度疼痛［13］，嚴重影響患者生活質量。研究表明，類風濕關節炎發生發展與炎性反應、骨破壞機制有關［14］，故減輕炎性反應、抑制骨質破壞是治療類風濕關節炎的關鍵。

中醫認為，類風濕關節炎屬于 “痹癥” 范疇［15-17］，病機為體內風寒濕淤虛共存，濕邪內蘊而痰熱互結，以致經脈堵塞，氣血不通，關節閉阻。祛濕止痛丸重用獨活、桑寄生共為君藥，辛苦微溫，祛風除濕，養血和營，活絡通痹，長于祛下焦風寒濕邪而除痹痛； 臣以秦艽祛風勝濕，活絡舒筋，杜仲、牛膝、熟地黃、燙狗脊補益肝腎，茯苓、川芎、赤芍、當歸補益氣血，因痹癥多日久耗傷氣血，損及肝腎，又意在“驅邪而不傷正，扶正而不留邪”； 佐以三棱、莪術破瘀行之氣血，使氣血行而風濕痹痛去，“通則不痛，痛則不通”；使以甘草調和諸藥，諸藥合用，是為標本兼顧，扶正祛邪之劑。

免疫反應是類風濕關節炎病理基礎，其中Th17 可分泌炎癥因子，促進炎性反應，而Treg 通過抑制T 細胞功能以維持機體免疫穩定［18-20］，故兩者比例平衡對于大多數自身免疫疾病意義重大［21］。本研究發現，治療后觀察組Th17、Th17／Treg 低于對照組，Treg 更高，提示祛濕止痛丸可糾正Th17／Treg 失衡。

ESR 與類風濕關節炎的病情進展有關，RF 是類風濕關節炎敏感生化標記物［22］，CRP 是類風濕關節炎特異性抗體之一［23］。本研究發現，治療后觀察組DAS28 評分、ESR 及RF、CRP 水平均低于對照組，提示祛濕止痛丸可改善臨床癥狀，緩解關節疼痛。

OC 是類風濕關節炎關節破壞關鍵。本研究發現，治療后觀察組OPG、BGP 水平高于對照組，PⅠNP、RANKL 水平更低，提示祛濕止痛丸可抑制骨吸收，改善骨質破壞，減輕骨破壞程度。

綜上所述，祛濕止痛丸可調節類風濕關節炎患者Th17／Treg 平衡，改善骨破壞情況，提高臨床療效。但本研究尚存在不足之處，如樣本量較少、未進行長時間隨訪等，可能會對結果造成偏倚，故今后尚需多樣本、多中心試驗予以進一步證實。