真實世界欖香烯乳狀注射液治療全人群臨床特征及聯合用藥規律研究

席俊羽，趙曉曉，謝雁鳴*，余小康

（1.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700； 2.中國人民大學統計學院，北京 100872）

欖香烯是從姜科植物溫郁金中提取出的萜烯類化合物，能直接抑殺腫瘤細胞或抵抗腫瘤細胞浸潤和轉移，誘導腫瘤細胞分化凋亡，抑制腫瘤血管生成，提高機體免疫力，同時可逆轉腫瘤細胞的耐藥性［1］，對放化療具有增敏作用，常聯合放、化療常規方案用于肺癌、肝癌、食道癌等惡性腫瘤的治療［2-3］。醫院信息系統（HIS）采集了大量真實、多維度的電子病例數據，包含患者住院期間詳盡醫囑用藥信息。本研究采用關聯規則算法深入挖掘真實世界使用欖香烯注射液的全人群的臨床數據，探究該制劑與中西藥化療方案聯合應用特征，以期為其臨床應用提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 數據來源 基于中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所構建的大型數據倉庫［4］，數據來源于2003 年1 月至2019 年7 月全國21 家三甲醫院（黑龍江2 家、吉林1 家、遼寧1 家、北京6 家、河北1 家、河南3 家、山東2 家、廣東3 家、福建2 家）HIS 中至少使用過1 次欖香烯乳狀注射液（大連華立金港藥業有限公司）的4 221 例住院患者信息。研究經中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所倫理委員會批準（2011，NO.11）。

1.2 數據庫結構規范化及數據標準化 對于來自全國不同醫療單位的病歷記載規則、分類標準和管理方式進行標準化處理。參照國際疾病分類（ICD-10）編碼標準化西醫診斷，國家標準《中醫病證分類與代碼》 規范中醫證候，去除混雜、缺失、不相關信息后進行分析。

1.3 數據分析 HIS 數據庫的分析過程包括數據預處理階段、基本描述階段、深入描述階段、統計建模階段、統計分析報告整理階段［5］。本研究采用SAS 9.2、R 軟件進行數據統計，SPSS Clementine 12.0 軟件進行數據關聯分析，SQL-Sever 2008 軟件對數據庫進行管理，Excel 2019 軟件輔助作圖。

1.4 分析內容 納入患者提取信息包括患者住院基本信息、中西醫診斷信息、醫囑信息、實驗室檢查信息4 個主要模塊，對患者基本信息、性別分布、年齡分布、職業分布、入院形式、入院科室、住院時間、入院病情、西醫診斷、中醫證候、用藥信息（給藥劑量、用藥療程）、治療結局及入院的季節、節氣、聯合用藥等方面進行分析。

2 結果

2.1 一般特征

2.1.1 性別、年齡 表1 顯示，男性多于女性。表2 顯示，年齡最大為93 歲，平均值為60.18 歲，中位數為62歲。表3 顯示，46～65 歲患者最多，其次為66 ～85 歲，并且各年齡段男性均多于女性。

表1 患者基本信息、住院信息分布

表2 聯合中西藥分布

表3 合并用藥關聯規則分析

2.1.2 職業 表1 顯示，除不便分類的其他人員外，辦公人員最多，其次為專業技術人員。

2.2 入院情況 除缺失的患者外，入院科室中腫瘤診療中心最多，共1 095 例，占比24.77%； 其次為放療中心，共932 例，占比21.08%； 最少為兒科，共1 例，占比0.02%。另外，患者大多數以門診方式辦理入院，共3 930例，占比88.89%。

2.3 住院時間 表1 顯示，平均住院時間為28.81 d，中位數為24 d，大多在28 d 以上，其次為15～28 d。

2.4 病重、病危、死亡情況 2 323 例患者病重，平均天數為16.36 d，最小天數＜1 d，最大天數為97 d，其中8～14 d最多，共568 例，占比12.85%。596 例患者病危，平均天數為0.43 d，最小天數＜1 d，最大天數為39 d，其中≤1 d 最多，共567 例，占比12.83%。245 例患者死亡，占比5.97%。

2.5 治療結局 表1 顯示，剔除缺失的病例數，未知例數最多，其次為好轉例數。

2.6 用藥信息

2.6.1 給藥途徑 表1 顯示，靜脈滴注最多，共4 056 例，占比96.53%，絕大多數均符合說明書要求。

2.6.2 單次用藥劑量 表1 顯示，平均單次用藥劑量為98.36 mL，中位數為100 mL，最大劑量為4 000 mL，其中≤200 mL 最多。

2.6.3 療程 表1 顯示，平均用藥天數為5.76 d，中位數為3 d，最小天數為＜1 d，最大天數為139 d，其中≤3 d 最多，其次為8～14 d。

2.7 季節、節氣 表1 顯示，春季入院患者最多，其次為夏季。圖1 顯示，立夏入院患者最多，其次為雨水，再次為小滿。

圖1 各節氣入院患者雷達圖

2.8 診斷信息

2.8.1 西醫 肺惡性腫瘤占比14.35%，惡性腫瘤占比4.99%，高血壓占比3.13%，腦惡性腫瘤占比2.86%，肝惡性腫瘤占比2.63%。

2.8.2 中醫 由于HIS 來源的醫院大多為西醫醫院，故有中醫辨證記錄者不多，排名前5 位的證型依次為氣陰兩虛證、肺脾兩虛證、痰瘀互結證、肝腎虧虛證、氣虛血瘀證。2.9 聯合用藥

2.9.1 聯合中西藥及其藥理作用 表2 顯示，所有患者均有合并用藥記錄，涉及760 種西藥、480 種中藥，中位數為25 種，四分位數下限為18 種，四分位數上限為35 種，四分位數極差為17 種，頻數前5 位的西藥分別為維生素藥、地塞米松、注射用胰島素及其類似藥物、胸腺肽、呋塞米，中藥分別為康艾注射液、復方苦參注射液、參芪扶正注射液、艾迪注射液、感冒清熱顆粒。

2.9.2 關聯規則分析 基于關聯規則算法分析，獲得與欖香烯注射液聯用的中西藥頻繁項目集，結合支持度、置信度判定明確聯合用藥特征，見表3，再基于關聯規則網絡圖對上述特征進行可視化展示，見圖2 （由于所有患者都使用欖香烯注射液，故節點不包括該制劑。綠色圓圈代表中藥，紅色圓圈代表西藥。聯合使用頻率≥14.45%時用粗線表示，≤6.71%時用虛線表示，介于兩者之間時用細實線表示）。由此可知，西藥聯用明顯多于中藥，前者以肝素、利多卡因、地塞米松較常見，后者以復方苦參注射液較常見。

圖2 合并用藥關聯規則網絡

3 討論

3.1 用藥全人群基本特征

3.1.1 年齡 46～65、66～85 歲占總數的85.59%，年齡是惡性腫瘤的獨立危險因素［6］，機體對各種危險因素的積累暴露也潛在包含于年齡因素中，隨著老年人口數量增加，患患者數也隨之上升。同時，46 ～65 歲人群占比較66 ～85歲高出8.01%，表明發病有一定年輕化趨勢。

3.1.2 職業 專業技術人員、辦公人員占比最高。《黃帝內經》 中的“陽化氣，陰成形” 詮釋了腫瘤的本質與病機特征，“陰成形” 的本質離不開“瘀” “痰” “毒” 三大病理因素［7］，專業技術人員、辦事人員大多為生活在城市的腦力勞動者，久坐時間長，運動量少，氣機不暢，氣不行則血不流，停而為“瘀”； 平素案牘積勞，緊張焦慮，肝郁脾虛，加之飲食多為外賣等不健康食物，損傷脾胃，更易生“痰”； 城市的空氣、水源及特殊職業人員的工作環境污染嚴重，是“毒” 的重要來源，久則“瘀” “痰” “毒” 三因素合而為病。

3.2 全人群用藥信息 欖香烯注射液單次用藥劑量、用藥療程、給藥途徑均有說明書可對照，但單次滴速、配液放置時間等指標尚無說明。本研究中有5 例超劑量用藥，可能是由于部分西醫師辨證不清或認為中成藥溫和、安全、不良反應小，故隨意增加用藥劑量。研究表明，超說明書劑量用藥占中藥注射劑臨床使用存在問題的七成，并且超說明書使用劑量越大，越容易引起不良反應的發生［8-9］。全人群中老年人群占很大比重，他們肝腎功能退化，藥物在其體內吸收、分布、代謝、排泄較慢，故不符合說明書的超劑量、超療程用藥能否提高臨床療效，以及是否會對患者用藥帶來安全隱患還需引起醫務人員、藥品研發人員的高度重視。

3.3 用藥全人群住院節氣、季節特征 中醫認為，人體和自然界相統一，季節氣候、晝夜晨昏交替都直接或間接影響人體臟腑功能和氣血津液的變化，使機體產生相應的周期性生理或病理變化［10-11］。本研究發現，春夏之季立夏、雨水、小滿等節氣腫瘤住院患者最多，這可能是因為春夏之季人體內細胞代謝旺盛，也是腫瘤細胞異常代謝的高發季節，潛在的致病因素被激發； 春季氣壓低，患者思想壓力大，常常肝氣郁結，心情抑郁，而夏季天氣過于悶熱，容易出現精神煩躁，情緒波動更加明顯； 雨水時節，陽氣生發，天地交感，冰雪漸融，降水漸多，但此時北方冷空氣活動依然很頻繁，陰寒未盡，氣溫變化大，乍暖乍寒，人體易受邪氣侵犯［12］； 立夏、小滿時節天氣逐漸變熱，脾胃易被濕熱之邪所困，加之腫瘤患者由于長期放化療副作用，腸胃功能更弱，故氣血生化之源不足，正氣虛弱，難以抵擋腫瘤細胞的增生。因此，患者更應順應四時養生，尤其警惕春夏之季的復發。

3.4 聯合用藥 關聯規則是中醫常用的較成熟的數據挖掘方法之—，它基于用藥頻數分布特征，可挖掘復雜數據集變量間的內部隱藏聯系，探索深層次的聯合用藥相關規律［13-14］。本研究發現，欖香烯注射液＋利多卡因＋肝素是支持度最高的用藥組合，這與用藥全人群以腫瘤患者為主有關，并且患者在疾病發展的不同階段都可能需要經歷不同類型手術，故局麻藥、抗凝劑具有較強的關聯性； 在中西藥聯合用藥中，感冒清顆粒＋麻仁軟膠囊＋肝素支持度最高，生脈注射液＋麻仁軟膠囊＋肝素置信度最高，其中感冒清顆粒疏風散寒，解表清熱，麻仁軟膠囊潤腸通便，還能緩解腫瘤放化療患者的惡心嘔吐，增強營養吸收［15-16］，生脈注射液益氣養陰，具有抑制腫瘤血管生成、降低放化療引起的發熱等增效減毒的作用［17-18］，此外欖香烯注射液＋復方苦參注射液＋西咪替?。型樗经偅厝姿商嵘纫草^高，其中復方苦參注射液清熱利濕解毒，涼血散結止痛，能有效穩定、縮小多種類性惡性腫瘤的病灶［19］，而地塞米松聯合5-HT3受體拮抗劑是治療化療相關惡性嘔吐的主流方案［20］，體現了中西醫結合治療腫瘤標本兼治的核心思想。

4 結論

本研究采用大型數據倉庫中的信息系統，對欖香烯注射液用藥全人群臨床用藥實際情況及其聯合用藥情況進行不同層面的分析，具有較高的真實性。同時，作為真實世界回顧性研究，本研究數據來源于不同醫院，雖然等級一致，但機構地域分布不均衡，而且大多為西醫院，存在一定程度的選擇偏倚，數據量大而繁雜，在數據清洗、標準化過程中可能存在缺失和混雜［21］，如患者治療結局存在大量“未知”，故尚不能得出用藥劑量、用藥療程、聯合用藥方案與臨床結局存在直接影響關系的結論。今后，需設計更嚴謹、更多角度的統計分析來適應臨床復雜情況，以探索欖香烯注射液與中西藥聯用的規律。