中醫藥抗腎臟纖維化的研究進展

李旭萍，馬鴻斌，馬海蘭

（甘肅中醫藥大學附屬醫院腎病科，甘肅 蘭州 730020）

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是重大公共衛生問題，全球一般人群患病率高達14.3%，我國18 歲以上人群患病率高達10.8%，且每年有1%患者進展為終末期腎病，對大眾生命健康造成嚴重威脅［1］。CKD 主要病理特征為細胞外基質沉積及纖維化，患者腎功能呈進行性下降，腎纖維化是CKD 進展的主要病理基礎，減輕腎纖維化是改善疾病預后的關鍵［2］。目前，CKD 臨床治療以西醫治療為主，隨著中醫藥在內科疾病治療的廣泛應用，中醫藥抗纖維化積累了豐富經驗。本研究就中醫藥的抗纖維化進展進行綜述，為CKD 的中醫藥治療提供參考依據。

1 腎纖維化的病因病機

1.1 現代醫學機制 腎纖維化分為腎小球硬化及腎小管間質纖維化，腎小球硬化由腎小球血管內皮損傷引起，各類細胞因子釋放，炎性細胞聚集于腎小球，誘發纖維化； 腎小管間質纖維化則由腎間質損傷引起，單核巨噬細胞大量浸潤，誘導細胞因子、血管活性物質等大量聚集，使細胞外基質（extracellular matrix，ECM）生成、降解平衡失調，間質膠原堆積，腎小管間質纖維化形成［3-4］。因此，炎癥反應及其相關損傷是引起腎纖維化的基礎。近年，多條炎癥相關信號通路在腎纖維化發生發展中的作用被報道。

1.1.1 TGF-β1／Smad 信號通路 轉化生長因子β1（thansforming growth factor β1，TGF-β1）具有調節細胞增殖、分化及遷移等多種生理功能，TGF-β1 在腎臟表達較多，可加速纖維化進程，參與腎纖維化、系膜細胞基質聚集過程［5］。Sma-和Mad-相關蛋白 （Sma-and Mad-related protein，Smad）是TGF-β1 受體下游因子，調控細胞信號傳導，參與TGF-β1 信號通路的Smad 蛋白有2 型、3 型、4 型、6 型及7 型，各分型發揮作用不同［6］。其中Smad2 及Smad3 為調節型受體，可在TGF-β1 受體激酶的磷酸化效應下激活，調節細胞信號通路傳遞，Smad4 與TGF-β1 結合形成復合物進入細胞核內，啟動靶基因的轉錄，加速纖維粘連蛋白、膠原蛋白等蛋白基質轉錄，促進纖維化進程［7］。Smad6、Smad7 屬于抑制型Smad，可抑制成纖維細胞增殖，并抑制成纖維細胞膠原蛋白合成，阻斷Smad2 及Smad3 信號傳導過程，抑制腎纖維化［8-9］。因此，TGF-β1 激活后可誘導下游不同Smad 蛋白表達，發揮腎纖維化促進／抑制效應，TGF-β1／Smad 信號通路也可作為治療潛在靶標，為抗腎纖維化藥物研究提供新方向。

1.1.2 Wnt／β-catenin 信號通路 Wnt 信號通路高度保守，在正常腎臟組織處于相對靜止狀態，少量β-連環蛋白（β-catenin）游離于內皮細胞外間隙。Wnt 信號通路激活后，β-catenin 由胞漿進入細胞核，與T 細胞因子／淋巴細胞增強因子結合，活化下游基因轉錄，調控E-cadherin 等纖維化相關基因表達，參與腎纖維化發生發展［10-11］。另外，研究發現［12］，Wnt 信號通路與TGF-β1 等通路存在密切聯系，TGF-β1 可通過調節Wnt 配體的形成，活化Wnt4／βcatenin 信號通路，且在糖尿病腎病患者中Wnt4／β-catenin及TGF-β1／Smad2／3 信號通路存在一定交互作用。因此，TGF-β1／Smad 及Wnt／β-catenin 信號通路可能發揮協同、交互效應，共同參與腎纖維化進程，可作為抗纖維化藥物研究的理論基礎。

1.1.3 其他信號通路 酪氨酸激酶／信號傳導與轉錄激活子 （ janus kinase／signal transducer and activator of transcription，JAK／STAT）通路參與多種疾病的發生發展。近年研究發現，JAK／STAT 可調節巨噬細胞活性，巨噬細胞激活可釋放一氧化氮、白細胞介素等因子，加速纖維化，且能影響肌成纖維細胞及腎小管上皮細胞活性，參與腎小管間質纖維化進程［13］。絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）信號通路也與組織纖維化進程密切相關，MAPK 激活后磷酸化的p38MAPK 參與應激狀態下的細胞凋亡、炎性反應等多項生理病理過程，調節炎癥損傷性纖維化進展［14］。Ras 同源基因家族成員A （ras homologous gene family member A，RhoA）／Rho 激酶1 （rho kinase 1，ROCK1）在機體廣泛存在，RhoA 可在炎癥、應激等影響下被活化，并激活ROCK1，ROCK1 則傳遞活化信號，誘導下游炎癥因子釋放，加速腎纖維化進程［15］。磷脂酰肌醇-3 激酶／蛋白激酶B （phosphatidylinositol-3 kinase／protein kinase B，PI3K／Akt）信號通路也參與腎纖維化的調節，PI3K 激活后使Akt 活化，活化的Akt 又激活下游哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 （mammalian target of rapamycin，mTOR），發揮促自噬、抗凋亡等生物學效應，參與腎纖維化的發生、發展［16］。綜上所述，腎纖維化的發生發展可能涉及多條信號通路，臨床可嘗試多靶點、多途徑給藥，以抑制腎纖維化進程，腎纖維化發生機制見表1。

表1 腎纖維化發生機制

1.2 中醫病機病因 《素問·金匱真言論》曰：“夫精者，生之本也”。《景岳全書》 中指出，“五臟所傷，窮必及腎”。腎為五臟之本，是元氣產生及儲存的部位，為人體生命活動提供原動力。腎臟主要功能包括腎主納氣、腎主藏精、腎主水，即腎臟功能正常方可協助肺臟生成宗氣，以調節肺臟宣發與肅降； 腎精為繁衍后代、維持生長發育的基本物質，人體正常生命活動均依賴于腎精。腎臟蒸騰氣化作用是腎臟調節水液分布及排泄的方式，腎臟功能正常才能維持正常的水液輸布與排泄。《素問·評熱病論》曰：“邪之所湊，其氣必虛”。有學者認為腎臟病變均以腎精氣虧虛為起始，無論外感與內傷，腎臟病變均損傷“腎主藏精” 的腎精與腎氣，而腎精虧虛可引起五臟六腑失去濡養，生命活動原動力不足，導致病變叢生［17］。現代醫學中，腎小球硬化、腎小管間質纖維化分別由腎小球血管內皮損傷、腎間質損傷引起，即腎纖維化均由腎組織自身引起，與上述中醫學者認為腎精氣虧虛是導致腎臟病變的起始原因的觀點相似。

中醫學中無“腎纖維化” 病名，依據其致病特點及CKD 臨床表現可將其歸為“腎勞” “癃閉” “溺毒” 等范疇，腎精氣虧虛，外邪入侵，致水液泛溢、疲血阻絡為病機，濕、毒、虛、瘀夾雜，病邪不得下注，蓄積體內，正虛邪實逐漸加重而致病［18］。《脾胃論·脾胃盛衰論》曰：“百病皆由脾胃衰而生”。脾運化水液需要依賴腎氣的蒸騰氣化及腎陽的溫煦，腎維持水液輸布，則需依賴脾臟的協助，故補益脾腎有助于水液代謝。王漢岑等［19］提出，虛勞為CKD 發病基礎，腎虛濕（熱）瘀貫穿始終，且《理虛元鑒》 提出“三本二統” 治虛理念，三本即肺、脾、腎三臟，共同調節全身水液代謝，二統即肺、脾，“專補腎水者，不如補肺以滋其源，專補命火者，不如補脾建其中”，故補益脾腎、保肺均為CKD 治療要點。王宇陽等［20］也指出，CKD 本虛標實，脾腎衰敗，致濁邪壅滯三焦，蘊久化毒，濁、毒膠融，即“濁毒”，可采用芳香化濁、滲濕利濁、通腑泄濁等方法因勢利導，驅邪安正。故活血化瘀、清熱解毒、補益脾腎、扶正祛邪為CKD 抗腎纖維化的中醫藥治療方向。

2 中醫藥抗腎纖維化

2.1 抗腎纖維化的單味中藥

2.1.1 黃芪 味甘，性微溫，歸肺、脾經，補氣固表，利尿排毒，排膿，斂瘡生肌，是益氣扶正的代表中藥材［21］。現代藥理學發現［22］，黃芪提取物可抑制TGF-β1／Smad 信號通路的活化，抑制組織纖維化。黃芪有效成分之一——黃芪甲苷則可通過抑制p38MAPK 的磷酸化，減輕腎小管間質纖維化［23］。黃芪三萜皂苷可抑制Wnt／β-catenin 信號通路活化，減少TGF-β 在成纖維細胞的表達，而控制心肌重構進程［24］。黃芪水提物則能抑制MAPK 信號通路，減輕炎癥反應及細胞凋亡等生理病理反應，控制組織纖維化，有利于慢性腎功能衰竭治療［25］。

2.1.2 大黃 味苦，性寒，瀉熱通暢，涼血解毒，逐瘀通經，近年學者提出，熱、毒、瘀、痰、濕、濁等有形及無形之邪均可隨大黃由魄門而出［26］。現代藥理學研究發現，大黃有效單體成分之一——大黃素，具有抑制腎臟成纖維細胞活化增殖作用，并阻止ECM 聚集，還能減輕TGF-β1誘導的腎纖維化［27］。竇芳等［28］通過TGF-β1 刺激的人腎小管上皮細胞纖維化模型研究，發現大黃素能抑制自噬經典信號通路——Akt／mTOR 通路，減輕該模型纖維化，緩解細胞損傷。花慧蓮等［29］也發現，大黃素可抑制Akt／mTOR 通路，改善高糖誘導的人腎小管上皮細胞的上皮-間質轉分化，抑制細胞纖維化樣改變。故大黃素可能通過多種信號途徑減輕炎癥反應，抑制纖維化，改善組織損傷。

2.1.3 冬蟲夏草 味甘，性平，益氣健脾，養血填精，且補腎雙陽，為扶正補虛之要方［30］。研究發現，冬蟲夏草及黃芪聯用可下調腎組織TGF-β1 表達，阻滯TGF-β1／Smad信號通路傳導，抑制ECM 生成，而調控腎纖維化［31］。另外，冬蟲夏草提取物蟲草素屬嘌呤類生物堿，可抑制核轉錄因子-κB 信號通路，具有良好的抗炎作用，在保護腎小管上皮細胞損傷中發揮積極作用［32］。

2.1.4 丹參 味苦，性微寒，祛瘀止痛，活血通經，清心除煩，是目前臨床廣泛應用的中藥材之一［33］。隱丹參酮是從丹參中提取的單體，現代藥理學發現，隱丹參酮可下調組織TGF-β1 表達水平，抑制TGF-β1／Smad 信號通路，發揮抗炎等藥理學作用［34］。徐斌等［35］進行體外實驗發現，隱丹參酮能下調腎組織TGF-β1 的表達，抑制血管組織重塑。近年研究還發現，丹參主要成分丹參酮具有抗凝、溶栓、去纖等作用，丹參提取物則能通過抑制多種炎癥因子表達，抑制腎臟炎癥反應，修復腎組織病理損傷，在改善腎功能方面具有重要作用［36］。汪泉等［37］研究表明，丹參酮ⅡA 可降低膠原纖維Ⅳ、Ⅲ型前膠原蛋白等蛋白表達，延緩腎間質纖維化進展，改善慢性腎衰大鼠腎病理損傷。

2.1.5 其他 三七味甘、微苦，性溫，散瘀止血，消腫定痛。三七皂苷R1 是三七的主要成分之一，可抑制TGF-β1／Smad3信號通路，調節糖尿病腎病大鼠的腎纖維化及炎癥反應［38］。張之燕等［39］使用三七注射液干預阿霉素誘導的腎臟纖維化模型大鼠，發現三七注射液可通過阻斷C 反應蛋白（C-reaction protein，CRP）介導的炎癥反應，發揮抗腎纖維化作用。川芎味辛，性溫，活血行氣，祛風止痛。近年體外實驗發現［40］，川芎的主要成分洋川芎內酯A可通過抑制Wnt4／β-catenin 信號通路，減少腎組織細胞外基質沉積，對抑制單側輸尿管梗阻模型大鼠的腎間質纖維化有利。丹皮酚自牡丹花根皮中提取，可調節氧化應激信號通路，抑制高糖誘導的腎小球系膜細胞纖維化［41］。山茱萸主要成分山茱萸總苷可下調TGF-β1 等因子的表達，有利于抑制IgA 腎病模型大鼠腎系膜細胞增生及間質纖維化［42］。近年大量體外實驗研究表明，多種中藥材均有利于抑制腎纖維化。

2.2 抗腎纖維化的中藥復方

2.2.1 抗纖靈 中藥復方抗纖靈由丹參、牛膝、桃仁、大黃（酒）、當歸等藥材組成，方中丹參、當歸補血活血，牛膝補腎活血，桃仁祛瘀活血，酒大黃清熱泄濁，具有活血化瘀、清熱泄濁之效。動物實驗還發現，此方可下調慢性腎衰竭小鼠心臟TGF-β1 水平，抑制TGF-β1／Smad 信號通路，抗心肌纖維化效果顯著［43］。研究發現，抗纖靈以活血為主，兼以扶正泄濁，攻補兼施，使瀉而不傷正，補而不滯邪，對慢性腎衰療效較好，并抑制TGF-β1、Smad3 表達，發揮良好抗腎纖維化作用［44］。

2.2.2 益腎化瘀方 益腎化瘀方具補益脾腎、活血通絡、清熱解毒之效，方中山茱萸、思仲為君藥，益氣消腫、溫補脾腎； 丹參、水蛭、地龍為臣藥，輔以活血通絡之功，調暢氣機； 土茯苓、蒲公英、魚腥草等為佐藥，清熱解毒、祛瘀降濁； 牡蠣、龍骨為使藥，鎮驚安神； 全方糾正脾腎之虛，活血降濁，化瘀通路，不僅調節水液代謝，同時糾正疲血阻絡，為針對CKD 腎纖維化病因病機的治療要方［45］。有學者將益腎化瘀方與中藥免疫抑制劑聯合應用，發現該治療方案能有效降低慢性腎炎患者蛋白尿，并下調Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原等腎纖維化指標，在延緩腎纖維化進程中具有積極作用［46］。

2.2.3 溫補固腎方 溫補固腎方由黨參、山萸肉、芡實、枸杞子、覆盆子、菟絲子、淫羊藿、益智仁組成，具有溫腎助陽之效，以助命門之火，固護腎氣，攝納精微，輔之收斂固澀之效，固澀精微，可減輕CKD 伴腎小管間質損害者臨床癥狀，延緩腎纖維化進程［47］。另有學者將實脾固腎方用于CKD 治療，也取得良好療效，與溫補固腎方不同的是，方中重用黃芪，益氣扶正，白術健脾利濕，增強益氣健脾之效，抗腎纖維化療效顯著［48］。故固腎方加味溫補、實脾，可針對CKD 病因進行治療，有效延緩腎纖維化。

2.2.4 健脾益腎方 健脾益腎方包括黨參、黃芪、茯苓、白術、地榆炭、小薊、牛膝、山萸肉、金櫻子、山藥、益智仁、薏苡仁等，全方注重健脾益氣，方中黃芪補中益氣，白術健脾補氣，黨參補益臟氣，使脾臟健運化生，氣血得力而推行，腎臟得以濡養，而改善腎臟氣化功能，對慢性腎小球腎炎治療有效［49］。全紅等［50］將健脾益腎方加減與常用西藥雷公藤多甙片聯合使用，發現該中西醫結合療法治療脾腎氣虛型慢性腎小球腎炎有效，患者蛋白量明顯減少，具有良好抗腎纖維化作用。海江等［51］自擬補氣健脾益腎湯，與健脾益腎方相似，均重用黨參、黃芪、茯苓等益氣健脾藥材，但加淫羊藿、巴戟天補陽，加地龍通經活絡，加水蛭逐淤，在補氣健脾的同時，溫陽補腎，化瘀活絡，有效治療成人原發性腎病綜合征。

2.2.5 補腎健脾化濁方 補腎健脾化濁方以六味地黃丸化裁，配合四物湯，并辯證加減，包含大黃、黃芪、丹參、白術、茯苓、黃連、枸杞、生地、何首烏、山藥、川芎、當歸，全方補腎益精、健脾益氣、平調陰陽，兼活血化瘀之功，可減輕腎纖維化，治療慢性腎功能衰竭療效良好［52］。郭建勛［53］利用補腎健脾化濁方治療早期糖尿病腎病脾腎氣虛證，發現其療效顯著，可延緩腎病進展。

2.2.6 清腎顆粒 中藥復方清腎顆粒具清熱化濕、祛瘀泄濁之效，可泄慢性腎衰患者“濕” “熱” 之濁，并抑制炎癥因子高表達，抗腎臟纖維化效果良好，對改善腎功能有利［54］。另有學者就作用機制深入研究，發現腎濁清顆粒可通過下調Smad2 表達、上調Smad7 表達，調控TGF-β1／Smad 信號通路，有效延緩腎間質纖維化［55］。

2.2.7 腎安丸／方 腎安丸由黨參、山藥、白術、白扁豆、薏苡仁、砂仁、大黃、干姜組成，方中以黨參、山藥為君藥，補中益氣、健脾益腎； 白術、白扁豆、薏苡仁健脾化濕，砂仁行氣溫中，共為臣藥； 佐以大黃瀉熱，直達下焦，干姜溫脾胃之陽，全方共奏健脾益氣化濕、瀉熱逐瘀之效，可打破CKD 患者體內“虛、濕、瘀、毒” 惡性循環，延緩腎纖維化［56］。腎安方則重用大黃，通利腸腑，應用茯苓、豬苓、車前子、澤瀉利水滲濕，黃芪健脾行氣，丹參等活血化瘀、利水消腫，太子參、南沙參清熱養陰、利水而不傷陰，諸藥合用則益氣健脾、固本培腎、泄濁解毒，可緩解慢性腎功能不全者臨床癥狀，改善腎功能［57］。

2.2.8 其他 清化固腎排毒顆粒由黃芪、山藥、柴胡、白花蛇舌草、金錢草、大黃、白芥子組成，干預單側輸尿管梗阻模型大鼠后，可下調核轉錄因子-κB、單核細胞趨化蛋白-1 的表達，抑制炎癥反應，發揮抗腎纖維化作用［58］。腎復康包含土黃芪、太子參、生地黃、山茱萸、茯苓等多味藥材，具有健脾補腎、瀉濁排毒之效，體外實驗發現，該方劑能降低腎間質纖維模型大鼠腎臟TGF-β1、Smad2 水平，抗纖維化作用良好［59］。腎復康Ⅱ號為益腎散結方，包含山萸肉、菟絲子、金櫻子、仙靈脾、丹參、姜黃、赤芍等，可下調腎臟間質纖維化模型大鼠腎組織TGF-β1 表達，減輕腎纖維化［60］。綜上所述，多項病例研究及體外實驗表明，多種中藥復方具有抗腎纖維化作用。中醫藥抗纖維化機制總結見表2。

表2 中醫藥抗纖維化機制

2.3 腎纖維化的中醫外治

2.3.1 針灸 針刺具有調暢經絡氣血運行、調節陰陽平衡等功效，近年有學者使用電針刺激“腎俞” “膈俞”，發現高血壓引起的腎損害得到明顯減輕，并指出針刺上述穴位可扶正活血，緩解虛勞等中醫證候［61］。穴位埋線是針灸療法在臨床上的延伸，是以經絡辯證理論為指導的中醫外治方法，有學者取穴氣海埋線，以調暢氣機、固精補腎，并取三陰交、肺俞、脾俞及腎俞埋線，以調理肝、脾、腎，疏通經絡，平衡陰陽，可下調炎性因子表達水平，對減輕腎損害有利［62］。艾灸可通過經絡傳導調整氣虛之證，其溫熱刺激可激發經氣，使艾絨的溫經散寒功效及熱力直達病所，張麗娟［63］將艾灸施以足三里、關元、氣海、肺俞、神闕、命門、腎俞，以溫腎養生、扶正祛邪，CKD 患者臨床癥狀得到緩解。

2.3.2 穴位敷貼 穴位敷貼也是以經絡辯證理論為基礎的中醫外治法，有學者將丁香、懷牛膝、黃精、何首烏等藥物制成藥膏，貼敷于足三里、三陰交、腎俞穴，以調暢全身經絡氣機，達到培補先后天之本的功效，有效治療CKD，延緩病情進展［64］。

2.3.3 中藥灌腸 中藥灌腸也是中醫外治方法之一，藥物經腸道黏膜吸收，避免胃刺激，高雅楠［65］將大黃、蒲公英、牡蠣煎液用于保留灌腸，發現該療法具有良好清熱、泄下、軟堅的功效，有效治療慢性腎衰。龔學忠等［66］使用川黃方濃煎劑灌腸，并配合川黃方湯劑口服，發現該療法具有良好的解毒化瘀功效，可緩解CKD 患者脾腎虧虛、毒瘀互結之證，保護腎功能。

3 結語

現代藥理學研究已發現多種中藥材在抗腎纖維化中具有一定作用，我國中醫學者也根據CKD 病因病機辨證論治，提出了益腎化瘀方、溫補固腎方等多種中藥方劑，取得良好療效。但目前中醫對CKD 纖維化進程的臨床分型、診斷標準及治療原則尚未確定統一標準，中藥復方藥理作用機制處于動物實驗等基礎研究階段，在一定程度上影響中醫藥療法的可信度，且中醫外治在抗腎纖維化中的應用較少，其相關作用機制的報道更是少見。因此，臨床可多進行臨床病例觀察研究，進一步分析CKD 纖維化進程辯證分型及療效標準，明確中藥方劑及中醫外治療法的療效機制，使中醫藥療法更為科學地被應用。