微晶纖維素顆粒外加技術對鐵皮石斛復方片崩解時間的影響

姜慧潔，慎凱峰，劉 奇，姜 艷，周丹英

（浙江省中藥研究所有限公司，浙江 杭州 310023）

鐵皮石斛為蘭科植物鐵皮石斛DendrobiumofficinaleKimura et Migo 的干燥莖，為中國傳統名貴中藥，多糖含量豐富，具有益胃生津，滋陰清熱功效［1-3］。目前以鐵皮石斛為原料的國產保健食品已達120 項，功能包括增強免疫力、緩解疲勞、抗衰老等，劑型包含膠囊、顆粒、片劑、飲料、口服液等［4-5］。其中鐵皮石斛片劑多以鐵皮石斛生藥粉為原料，相關文獻也多為對生藥粉片劑制備工藝考察，鮮見以其水提取物為原料的片劑工藝優化［6-8］。由于鐵皮石斛等中藥的特殊性，成型過程中易遇到黏沖、裂片、松片、崩解遲緩、片重差異等問題，影響片劑制備效率和質量［9-11］。

本文提出了一種微晶纖維素顆粒外加技術，以鐵皮石斛復方提取物為原料制備主藥顆粒，以微晶纖維素、聚維酮K30 為原料制備崩解劑顆粒，兩者再與高膨脹型羧甲淀粉鈉、二氧化硅混合后壓片。常規制劑方法是提取物粉末與輔料粉末混合制粒后壓片，遇到多糖等粘性成分含量高的中藥品種，片劑崩解困難，需進行大量的配方篩選工作［7，12］。而微晶纖維素顆粒外加技術是主藥顆粒和崩解劑顆粒混合后再壓片，可很大程度上改善鐵皮石斛復方片的崩解時間。

1 材料

1.1 儀器 YK-100 型搖擺顆粒機（南京威冕機械科技有限公司）； DP30A 型單沖壓片機（北京新龍立新科技有限公司）； ZB-1E 型智能崩解儀（天津市天大天發科技有限公司）； YPD-200C 型片劑硬度測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）； FT-2000AE 型脆碎度檢查儀（天津市天大天發科技有限公司）； ME204 型電子天平 （萬分之一，瑞士Mettler-Toledo 公司）； TD-5002 型電子天平（余姚市金諾天平儀器有限公司）； MB-25 型水分測定儀［奧豪斯儀器（常州）有限公司］； UV2550 型紫外分光光度計（日本島津公司）； DHG-9140A 型電熱恒溫鼓風干燥箱、DK-S26 型恒溫水浴鍋（上海精宏實驗設備有限公司）。

1.2 試劑與藥物 鐵皮石斛購自浙江旺旺野生植物開發有限公司，產地浙江，經浙江省中藥研究所有限公司周丹英高級工程師鑒定為蘭科植物鐵皮石斛DendrobiumofficinaleKimura et Migo 的干燥莖。鐵皮石斛復方提取物為實驗室自制，以鐵皮石斛為原料，經切段、碾壓、提取、濃縮、干燥得藥粉1； 以西洋參、三七為原料，經切片、提取、濃縮、干燥得藥粉2，按處方比例進行調配。95% 乙醇（食品級，江蘇常青化工有限責任公司）； 山梨糖醇、SH-CG1型微晶纖維素、聚維酮K30、高膨脹型羧甲淀粉鈉、SHCD1 型二氧化硅（食品級，安徽山河藥用輔料股份有限公司）； 其他輔料均為藥用級。

2 方法與結果

2.1 質量評價 選取外觀評價、崩解時間、硬度、脆碎度、多糖與皂苷含量均勻度作為鐵皮石斛復方片的綜合評價標準，篩選輔料的種類、用量及成型工藝。

（1）外觀評價：觀察片劑表面色澤情況，是否光滑，提取物與輔料分布是否均勻。

（2）崩解時間測定：依據2020 年版《中國藥典》 三部通則下0921 崩解時限檢查法，取6 片鐵皮石斛復方片分別置吊籃的玻璃管中，加入擋板，浸入盛有37 ℃水的玻璃燒杯中，啟動崩解儀進行檢查，記錄崩解時間。

（3）硬度測定：取6 片鐵皮石斛復方片，使用片劑硬度儀測定，取平均值。

（4）脆碎度測定：依據2020 年版《中國藥典》 三部通則下0923 片劑脆碎度檢查法，取10 片鐵皮石斛復方片，精密稱重，置脆碎度檢查儀圓筒中，轉動100 次，取出，除去粉末，精密稱重，計算減失質量百分比。

（5）多糖含量均勻度測定：依據2020 年版《中國藥典》 一部鐵皮石斛項下多糖含量測定方法（硫酸-苯酚法），其中供試品制備方法為取6 片鐵皮石斛復方片，研細，精密稱取1.2 g，后續提取、測定步驟參照藥典方法，重復3 次，計算平均值（X—）與標準偏差值（SD），SD 越小，片劑中多糖成分越均勻，SD 小于0.5 （偏差5%）表示均勻度較佳。

（6）皂苷含量均勻度測定：依據2020 年版《保健食品及其原料安全性毒理學檢驗與評價技術指導原則》 中保健食品中總皂苷的測定第二法（香草醛-高氯酸法）［13］，其中供試品制備方法為取6 片鐵皮石斛復方片，研細，精密稱取0.5 g，后續試樣處理、萃取除雜、測定步驟參照指導原則，重復3 次，計算與SD，SD 小于0.15 （偏差5%）表示皂苷成分均勻度較佳。

2.2 處方篩選

2.2.1 填充劑及崩解劑 填充劑主要作用為增加片劑質量與體積，改善藥物的壓縮成型性。以50 個處方量進行實驗，選擇山梨糖醇、甘露糖醇、微晶纖維素及不同比例的2 種輔料混合物作為填充劑與主藥混勻，以90%乙醇作為濕潤劑制備軟材，20 目篩制粒，稱重后加入崩解劑、潤滑劑，壓片。以片劑硬度與崩解時間作為考察指標，確定填充劑的種類及用量，見表1 中編號1 ～5。結果表明，更改填充劑種類時硬度有所差異，崩解時間無明顯改善效果；單以山梨糖醇為輔料時片劑硬度較大； 單以甘露糖醇或微晶纖維素制軟材后壓片過程中會出現松片，成型性不好。通過調整山梨糖醇、微晶纖維素比例可調整片劑硬度，以微晶纖維素、山梨糖醇按1.2 ∶0.3 比例混合作為填充劑時，片劑能成型，硬度適中。

表1 不同填充劑、崩解劑對鐵皮石斛復方片硬度、崩解時間的影響（x±s）

崩解劑具有良好的吸水性和膨脹性，有助于片劑的崩解和溶出速度。比較了內加高膨脹型羧甲淀粉鈉、內加交聯羧甲基纖維素鈉、內加交聯聚維酮、外加高膨脹型羧甲淀粉鈉對鐵皮石斛復方片崩解度的影響，見表1。結果表明，更改崩解劑種類與加入方式對片劑崩解時間無明顯改善效果。綜上所述，暫定山梨糖醇、微晶纖維素為填充劑，高膨脹型羧甲淀粉鈉為崩解劑。

2.2.2 濕潤劑 鐵皮石斛復方提取物粉末吸濕性強，粘性大，需選用一定體積分數乙醇作為濕潤劑，分別選擇75%、80%、85%、90%、95% 乙醇，考察制粒狀況及壓片效果。結果表明，乙醇體積分數低于90%時，容易產生粗頭，顆粒得率低； 以95%、90%乙醇制得的顆粒緊密，顆粒得率高，成型性較好，考慮到95%乙醇用量大于90%乙醇，故選擇后者作為濕潤劑。

2.2.3 潤滑劑 常用的潤滑劑有硬脂酸鎂、二氧化硅，用量一般為0.1% ～3.0%，可改善粉末流動性，便于壓片過程中物料的填充。考慮硬脂酸鎂為疏水性潤滑劑，會造成片劑的崩解略遲緩，而二氧化硅不僅是優良的片劑助流劑，還可以一定程度上改善鐵皮石斛提取物的黏性，有利于片劑崩解。比較了SH-CD1 型和SH-QX1 型二氧化硅型號，前者質地更適合，故選擇其作為潤滑劑。

2.3 成型工藝

2.3.1 微晶纖維素內加傳統工藝 依據處方（見表2 中的處方一）將鐵皮石斛復方提取物與填充劑（山梨糖醇、微晶纖維素）、崩解劑（高膨脹型羧甲淀粉鈉）混合均勻，以90%乙醇作為濕潤劑（物料∶90%乙醇＝1 ∶0.8），制軟材，過20 目篩，于55 ℃干燥約1.5 h 至無醇味，整粒，得干顆粒，稱重，按比例加入潤滑劑（二氧化硅），混合均勻，壓片（規格為0.65 g／片），檢查片劑。

表2 鐵皮石斛復方片處方組成

2.3.2 微晶纖維素粉末外加工藝 依據處方（表2 中的處方二）比例將鐵皮石斛復方提取物與山梨糖醇混合均勻，以90%乙醇作為濕潤劑（物料∶90%乙醇＝1 ∶0.8），制軟材，過20 目篩，于55 ℃干燥約1.5 h 至無醇味，整粒，得干顆粒，稱重，按比例加入微晶纖維素、高膨脹型羧甲淀粉鈉、二氧化硅，混合均勻，壓片，檢查片劑。

2.3.3 微晶纖維素顆粒外加工藝 依據處方比例（表2 中的處方三）將鐵皮石斛復方提取物與山梨糖醇混合均勻，以90%乙醇作為濕潤劑（物料∶90%乙醇＝1 ∶0.8），制軟材，過20 目篩，于55 ℃干燥約1.5 h 至無醇味，整粒，得主藥顆粒，稱重； 按照1 ∶0.2 比例將微晶纖維素與聚維酮K30 混合均勻，以60%乙醇作為濕潤劑（物料∶60%乙醇＝1 ∶1），制軟材，過20 目篩，于55 ℃干燥約1.5 h 至無醇味，整粒，得崩解劑顆粒，稱定質量； 主藥顆粒與崩解劑顆粒按2 ∶1 比例投料，再與高膨脹型羧甲淀粉鈉、二氧化硅粉末混合均勻，壓片，檢查片劑。具體工藝見圖1，不同制備工藝所得片劑的檢查結果見表3，表明微晶纖維素顆粒外加技術能夠有效改善鐵皮石斛復方片的崩解時間和脆碎度。

圖1 微晶纖維素顆粒外加技術示意圖

表3 不同成型工藝對鐵皮石斛復方片的影響（x±s）

2.4 微晶纖維素顆粒外加技術優化研究

2.4.1 崩解劑顆粒制備參數優化 微晶纖維素崩解劑顆粒的質量關系到鐵皮石斛復方片的壓片工藝與崩解效果。以乙醇體積分數（A），物料、乙醇用量比例（B），微晶纖維素、聚維酮K30 用量比例（C）為影響因素，因素水平見表4。以50 個處方單位量，應用L9（34）表設計試驗進行濕法制粒工藝優化，結合所制備出的顆粒是否適合下一步的壓片與包衣要求，以顆粒成型率（＞90%為3 分，80% ～90%為2 分，小于80% 為1 分）、混合均勻度（均勻為3分，略有細粉為2 分，顆粒與粉末分層為1 分）、壓片效果（可壓性好、硬度適中、表面光滑為3 分，一般為2 分，差為1 分）、崩解時間（20 ～35 min 為3 分，35 ～45 min 為2分，大于45 min 為1 分）為評價指標，計算綜合評分，結果見表5。

表4 崩解劑顆粒制備工藝因素水平

表5 崩解劑顆粒制備工藝設計與結果

由此表明，各因素對片劑質量的影響程度依次為微晶纖維素、聚維酮K30 用量比＞物料、乙醇用量比＞乙醇體積分數。聚維酮K30 的比例若過低時，所得顆粒堆密度較小，顆粒硬度小； 隨著聚維酮K30 用量增加，堆密度增加，顆粒硬度增大，可壓性增強，但若過大則不利于片劑崩解。各因素的最優組合為A2B2C2，即乙醇體積分數60%，物料、乙醇用量比1 ∶1，微晶纖維素、聚維酮K30 用量比1 ∶0.2。

2.4.2 主藥顆粒制備參數優化 以乙醇體積分數（A），物料、乙醇用量比例（B），山梨糖醇、提取物用量比例（C）為影響因素，因素水平見表6。應用L9（34）表設計試驗進行主藥顆粒的濕法制粒工藝優化，再與崩解劑顆粒等其它輔料混合后壓片，仍以顆粒成型率、混合均勻度、壓片效果、崩解時間為評價指標，計算綜合評分，結果見表7。

表6 主藥顆粒制備工藝因素水平

表7 主藥顆粒制備工藝設計與結果

由此表明，各因素對片劑質量的影響程度依次為乙醇體積分數＞山梨糖醇、提取物用量比＞物料、乙醇用量比。乙醇體積分數對主藥顆粒的成型率與混合均勻度影響較大；鐵皮石斛提取物中多糖含量高，乙醇體積分數越高，水分分散越好，制粒效果越好； 當山梨糖醇與提取物用量比較高時，主藥顆粒比例增加，崩解劑顆粒減少，崩解時間增加。綜合考慮，各因素最優組合為A3B2C2，即乙醇體積分數90%，物料、乙醇用量比1 ∶0.8，山梨糖醇、提取物用量比0.3 ∶2.2。

2.4.3 崩解劑顆粒外加用量考察 進一步對主藥顆粒與崩解劑顆粒的比例進行考察，以達到載藥量較大、崩解時間較短的效果。主藥顆粒與崩解劑顆粒分別按4 ∶1、3 ∶1、2 ∶1、1 ∶1 比例投料，再與適量高膨脹型羧甲淀粉鈉、二氧化硅粉末混合均勻，進行壓片。結果表明，隨著主藥顆粒比例的增加，崩解時間分別為55、45、30、20 min，結合配方用量，選擇主藥顆粒與崩解劑顆粒比例為2 ∶1。

2.4.4 驗證試驗 在上述優化的制粒工藝參數下，平行制備3 批微晶纖維素崩解劑顆粒、3 批主藥顆粒，并與高膨脹型羧甲淀粉鈉、二氧化硅粉末混合均勻，壓片。結果，所得3 批鐵皮石斛復方片外觀光澤、輔料與提取物分布均勻，崩解時間（32±3）min，硬度（95.09±3.92）N，脆碎度（0.17±0.02）%，多糖含量 （10.33±0.40）%，皂苷含量（3.52±0.06）%。

3 討論

微晶纖維素具有賦形、粘合、吸水膨脹等作用，西藥制劑中常用微晶纖維素和藥粉直接壓片，而中藥片劑的藥粉往往劑量大，可壓性差，直粉壓片的工藝不適合［14-16］。鐵皮石斛復方片含有豐富的黏性多糖，傳統微晶纖維素內加法所得片劑遇水表面易形成黏性多糖疏水層，內部物料不易接觸水分，崩解遲緩。研究過程中首先考慮微晶纖維素粉末外加法，該工藝能明顯改善片劑崩解度，但外加混勻過程中顆粒與粉末粒徑不一致，易分散不均勻，影響有效成分的均勻度，且片重差異大，故進一步改進為微晶纖維素顆粒外加法。微晶纖維素直接制粒成型度差，細粉多，且堆密度減小，顆粒可壓性變差，考慮微晶纖維素制粒時，加入聚維酮K30 來增加粉末黏性和顆粒堆密度。

傳統成型工藝所得鐵皮石斛復方片崩解時間為45 ～50 min，微晶纖維素顆粒外加技術所得片劑崩解時間為25～30 min。但該工藝存在主藥顆粒與崩解劑顆粒的色差較大，片劑呈花斑狀的缺點，因此后續進行了包衣處理，包衣后片劑外觀光澤、色澤一致，硬度約增加20 N，崩解時間約增加5 min，脆碎度基本不影響。

將微晶纖維素顆粒外加技術應用于鐵皮石斛復方片的成型工藝中，通過微晶纖維素顆粒的崩解作用將片劑快速瓦解成細小顆粒，增大主藥顆粒與水的接觸機會，利于鐵皮石斛多糖與其它成分的溶出，減少片劑的崩解時間。微晶纖維素顆粒外加技術所得片劑外觀光澤，硬度可控且適中，崩解時間與有效成分含量均勻度較佳，可為崩解度較差的中藥提取物片劑提供一定的參考價值。