帕金森病并發比薩綜合征的研究進展

曹惠敏 余剛 承歐梅 黃根

(1重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科,重慶 400016;2重慶市巴南區第二人民醫院)

比薩綜合征(PS)是帕金森病(PD)患者冠狀面姿勢異常的表現形式之一,于1972年由意大利Ekbom等〔1〕首次描述,因患者體態形似著名的意大利比薩斜塔而得名。PS可見于多種神經系統疾病中,如:PD、阿爾茨海默病(AD)、多系統萎縮(MSA)等,2003年首次在PD患者中報道。PS表現為一種可逆的軀干向身體一側側彎的不自主姿勢,這種異常姿勢在立位、坐位和行走時明顯,而在仰臥位時可減輕或消失。常見于PD晚期,但因其發病機制復雜,在PD病程的各階段均可出現〔1〕。目前研究認為PS在臨床上較為少見,但全國第七次人口普查顯示我國已步入深度老年化,變性疾病的發生率進一步增加,因此PS的發病率可能也會增加〔2〕。PS是PD患者晚期的嚴重并發癥,是患者致殘的重要原因。更重要的是PS具有可逆性,早期診斷及治療可改善患者的生活質量〔3〕。為提高臨床醫師對其認識,本文對PD合并PS患者的臨床特點、病理生理機制和治療研究最新進展進行綜述。

1 流行病學特征

研究表明,PS在MSA中的發病率較PD患者高,在進行性核上性麻痹(PSP)患者中則比較罕見,因此有學者指出PS可能是MSA的潛在診斷指標〔4〕。既往各臨床研究報道PD中的PS患病率為1.9%～91.0%,存在如此顯著差異的原因可能是:樣本量的限制,部分研究納入了與PS臨床表現相似的脊柱側彎,研究的人群不僅納入了PD患者也包括了帕金森綜合征患者〔5,6〕。Bonanni等〔7〕研究者將PS診斷標準定義為軀干側向偏斜≤15 °,納入了PD患者及帕金森綜合征患者,發現PS患病率為1.9%。Tinazzi等〔8〕將PS診斷標準定義為軀干側向偏斜10 °,以PD患者為研究對象,發現PS患病率為8.8%。而另一項研究納入了416例PD患者,未發現1例PS患者〔9〕。該項研究中PS患者的缺失可能與患者處于疾病較輕階段有關。我國一項研究共納入 2 167例PD患者,其中有77例(3.6%)出現PS〔10〕。因此,由于研究對象、樣本量、遺傳背景和診斷標準的差異,各研究報道的PS的患病率也不一致。目前的研究表明,PD患者出現PS的危險因素主要包括:高齡、病程長、癥狀不對稱性、更高的H-Y評分、左旋多巴日劑量高、合用多種多巴胺能藥物、情緒障礙、認知功能障礙、視幻覺等。此外,近年有前瞻性研究發現合并(RBD)及更嚴重中軸癥狀的患者更容易發生PS〔11〕。在PD患者中,一些抗精神病藥物及改善認知功能藥物的使用可能也與PS的發生相關。同時合并骨質疏松和關節炎等疾病可能也是發生PS的相關因素。此外,也有研究顯示,低體質量指數(BMI)可能會增加PS的發生風險〔8,11〕。

2 發病機制

2.1神經遞質失衡學說 PD主要病理改變是中腦黑質多巴胺(DA)能神經元的變性死亡,由此引起黑質紋狀體DA含量減少,進而造成DA能和膽堿能遞質支配不平衡。在動物研究中發現黑質紋狀體發生病變時,軀干會像病變側發生彎曲〔12〕。同樣的現象也在單側丘腦底核切開術和蒼白球腹后部切開術后的患者中觀察到〔13〕。在PD患者中,PS的發生與DA受體激動劑的啟用、調量,與左旋多巴治療方案的調整及雷沙吉蘭和兒茶酚-氧位-甲基轉移酶(COMT)抑制劑的使用相關。此外,有研究發現在藥物導致的PS中,抗膽堿能藥物有一定改善作用。美國食品藥品監督管理局(FDA)發布的藥物不良反應報告中,約52例PS的發生與膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏的使用有關〔14〕。因此,以上研究均表明DA能和膽堿能遞質失衡參與了PS的發生。然而在PD患者中,軸性癥狀對DA能藥物的治療反應差,這一現象表明可能還有其他因素參與了PS發生。5-羥色胺能系統通過與DA能系統的相互作用參與錐體外系癥狀的調節,兩者的相互作用可能與PS發生相關。研究發現伴有RBD的PD患者更可能出現姿勢控制障礙〔15〕,另外近年一項前瞻性研究也發現合并RBD的PD患者更容易出現PS〔11〕。腳橋核(PPN)通過與內側前額葉和前扣帶皮層的連接,參與了快速眼動相(REM)睡眠的調節,與RBD的發病相關〔16〕。PPN通過與皮層運動區連接,與步態和姿勢的控制也有著密切的關系〔17〕。有研究發現刺激對側或同側PPN,PS可以改善〔18〕。因此PD中的RBD和PS的發生可能有共同的病理生理通路。動物研究發現腦橋背蓋部和延髓腹側病變與RBD的發生密切相關,而這些病變區域包括多個腦干核(如PPN、藍斑核和中縫核),其中藍斑和中縫核分別富含去甲腎上腺素和5-羥色胺神經遞質。以上研究也進一步支持PD中PS的發生可能與5-羥色胺能和去甲腎上腺素能遞質有關。此外,也有個案報道PS與美金剛的使用相關,美金剛胺通過阻斷N-甲基-D-天冬氨酸受體發揮作用〔19〕。因此PS的發病不僅涉及多巴胺能系統,可能與多種神經遞質的失衡有關。

2.2腦網絡和神經環路異常 正確姿勢的維持與運動系統密切相關,而神經系統對姿勢和運動的調節是復雜的反射活動,神經系統的姿勢調節系統分散于脊髓到皮層的各級水平:主要分為脊髓、腦干和皮層,此外小腦、基底節也參與其中,但同時后兩者也參與了運動的調節(圖1)。早在1925年,Delmas-Marsalet〔20〕以犬為研究對象,發現接受單側尾狀核頭部消融治療后出現了軀干的持續側彎,而單側紋狀體刺激也會誘發貓軀干的側彎。此外,在非帕金森靈長類動物中,單側丘腦底核病變也導致軀干向病變側的偏移〔20〕。以上研究中,軀干的橫向彎曲均是朝向DA消耗更多的一側,表明姿勢偏移可能是兩側基底神經節環路功能不對稱導致。與以上研究一致的是,在PD中也發現,部分PS患者軀干偏向癥狀較輕一側。因此基底節環路功能障礙是PD患者發生PS的機制之一。然而有研究發現,并非所有PS患者的軀干都向PD癥狀較輕側側彎,某些患者的側彎癥狀甚至會左右交替出現〔21〕。同時PD合并PS患者的病理報告也沒有發現明顯的基底節區不對稱〔22〕。而近年來越來越多研究表明PD中PS的發生不僅僅累及了基底節環路。脊髓小腦利用與腦干、脊髓、皮層之間的纖維聯系,整合來自視覺、前庭、本體感覺的信息,通過丘腦及來自基底節區的信息進行整合,之后與皮層傳出信息不斷進行對比,并通過與腦干和脊髓的纖維連接修正皮層區運動,以維持正確的姿勢并產生相應的運動。目前在合并PS的PD中發現,PS的發生與情緒異常、認知減退相關〔23〕,提示高級皮質功能與PS的發生存在一定的關系。很早以前也有學者報道精神病患者并發PS的頭顱CT檢查發現部分患者有額葉或彌漫性皮質萎縮〔24〕。研究發現PD患者中PS的發生與注意力和視覺感知缺陷之間存在顯著的聯系,因此也進一步證明了PS的發生可能與額紋狀體系統和后皮質區缺陷有關〔25〕。垂直覺是本體感覺之一,有研究發現垂直覺的缺陷不僅是PD患者產生PS的嚴重危險因素,也是促進PS發展的因素之一,提示本體感覺障礙與PS的發生相關〔26〕。研究發現在PD的進展過程中,在沒有姿勢異常的情況下,單側前庭脊髓功能輕度受累,而在有PS的情況下,雙側前庭脊髓功能嚴重受累〔27〕。因此,以上研究表明外周感受器、基底節傳輸及皮質功能的異常可能均參與了PS的發生。近年,Yao等〔28〕教授團隊首次結合三維步態測試與靜息態腦功能影像學檢查,發現PD合并姿勢異常的患者島葉、輔助運動區和額中回之間的功能連接減弱,同時,左側島葉和左側輔助運動區之間存在結構異常。因此PD患者姿勢異常的發生可能涉及整個姿勢運動控制網絡。而PD中,PS發生的臨床異質性可能是由于不同患者中不同的神經傳導通路受累。

圖1 姿勢調節及控制系統

2.3外周機制 有背部手術史、外傷或脊柱退行性疾病的PD患者,姿勢異常更常見。由于骨和軟組織的改變,這些因素可能對姿勢有直接的影響,它們可能會在一些患者中引發外周誘發的肌張力障礙。當合并疼痛時,機體可能會刺激產生一種更舒適的代償姿勢,這種姿勢會成為習慣,最終與患者的本體感覺反饋交互,從而導致異常的代償姿勢。PS患者的肌電圖異常,脊旁肌的CT或者磁共振成像(MRI)檢查提示肌萎縮伴脂肪變性,肌肉活檢也有類似發現,因此提示肌病機制可能參與PD姿勢異常的發生〔29〕。此外隨著PD發展和姿勢畸形的日益嚴重,外周軟組織的病理改變可能會促進PS從可逆向永久轉變〔30〕。然而,大多數研究表明,肌病改變是非特異性的,與嚴重的原發姿勢異常繼發的神經失用有關。因此,肌肉改變究竟是PS的結果還是原因仍需進一步研究證實。

3 診 斷

PS是PD患者軀干冠狀面畸形的表現形式之一,主要表現為:軀干向一側側彎,并且這種側彎在立位、坐位和行走時加重,仰臥位和被動活動時減輕或消失。2007年,Bonanni等〔7〕將側彎的角度定義為≥15 °。2011年,Doherty等〔5〕為了將PS與脊柱側凸進一步區別開,將PS的側彎角度定義為≥10 °。近年大多的研究以側彎≥10 °作為診斷標準,但迄今為止對PS的診斷標準尚未完全達成共識。在臨床實踐中,傾斜角度的測量可以使用墻壁測角儀、傾斜儀及智能手機應用程序。同時按軀干側彎角度PS可分為輕度(<20 °)或重度(≥20 °)。此外,按病程也可分為急性(<1個月),亞急性(≥1個月,<3個月)和慢性(≥3個月)。有研究表明,站立和行走時,彎曲側同側腰椎棘旁肌的持續肌電活動可以提供進一步的診斷信息,但是肌電圖檢查不是常規推薦,除非患者需要接受肉毒毒素治療〔1〕。

4 鑒別診斷

PS主要需要與脊柱側彎鑒別,與PS相比,脊柱側彎在仰臥位時不消失或不減輕,且有異常的影像學表現。即X線片顯示脊柱Cobb角〔即選擇組成側凸或者后凸兩端(最頭端和最尾端)最傾斜的椎體之間成角〕≥10 °的側方彎曲和椎體旋轉。因此有學者指出脊柱側彎可能是由PS發展而來〔18〕。臨床表現上的區別對兩者有一定鑒別意義,但需引起注意的是PS可能和脊柱側彎并存。因此建議必要時病人需完善站立和仰臥位的脊柱直接數字X線攝影(DR)片檢查,以了解有無骨骼結構改變和脊柱側彎。

5 治 療

5.1非藥物治療 部分PS可在數天或數周內急性或亞急性起病,而往往這兩種形式的PS與藥物有關,如抗精神病相關的藥物、改善認知功能的藥物及治療PD的DA能藥物的調整。因此針對這種形式的PS,首先應該撤掉可能與PS發生相關的藥物,同時優化PD治療方案。目前以上的治療方式也被認為是PS的首選治療。此外,需做好患者及相關家庭成員的健康宣教,建議其每天觀察PS出現的情況,并做好日記,盡可能準確地將PS加重或好轉的情況反饋給專業醫師〔18〕。康復治療也是PS治療的選擇之一,其具體方式包括熱身運動、伸展運動、強化運動、步態訓練、平衡訓練、放松練習、普拉提練習、本體感受和觸覺刺激等。但治療前需要詳細評估患者病情,為每例患者制定個體化康復訓練方案,但具體用何種康復措施、持續多長時間無統一標準,多數研究均采取每周4～5 d,持續2～4 w的高強度訓練方式〔31〕。另有案例報道發現脊髓電刺激可改善深部腦刺激(DBS)術后出現并伴有腰部疼痛的PS患者的脊旁肌張力與姿勢異常,但目前缺乏大樣本的臨床研究驗證〔32〕。脊柱矯正器已在一些脊柱側凸或PS患者中試用,但患者往往不能耐受〔5〕。

5.2藥物治療 主要包括肉毒毒素、利多卡因及其他藥物:如抗膽堿能藥物及喹硫平。在PD患者中,根據PS可能是由于脊旁肌張力障礙的假設,目前使用肉毒桿菌毒素治療PS的研究相對較多。目前大多數研究是通過肌電圖檢查發現并定位過度活躍的肌肉,然后選擇一個或多個注射位點。最常見的注射位點為髂腰肌、脊旁肌和腹直肌,常需雙側注射〔33〕。而近年研究發現同時結合肌電圖、核磁、超聲進行肉毒桿菌毒素注射,治療成功率在80%以上〔34〕。但亦有研究發現肉毒毒素治療并不能改善所有PS患者的癥狀。一項研究發現9例合并PS的患者接受肉毒毒素治療后,有6例側彎癥狀得到改善,改善率為50.00%～87.50%,然而另外3例無效。甚至有的研究發現絕大多數PD合并PS的患者對肉毒毒素注射并無反應〔35〕。對接受肉毒毒素治療的患者隨訪,發現療效也僅能持續3～12個月〔33〕。但目前有關方面的報道均為小樣本或者個例,因此肉毒素素對PS患者的療效目前尚無明確結論。此外,有研究表明肉毒毒素結合康復治療能改善PS患者的癥狀,且臨床效果更佳〔36〕。近年也有研究發現利多卡因與康復訓練聯合治療PS可顯示持續療效,且利多卡因比肉毒毒素更加安全,也值得進一步研究〔37〕。針對藥物誘發的PS患者,研究發現40%的患者使用抗膽堿能藥物治療有效〔14〕。有學者報道了1例PD患者出現PS后反復調整美多芭仍不能改善,給予喹硫平治療后,患者不僅視幻覺減少,PS也明顯緩解,因此提出喹硫平對PS可能有治療作用〔38〕。

5.3手術治療 包括DBS手術、脊柱手術。研究表明,丘腦底核(STN)DBS可能對輕度或中度PS有效,但對重度患者無改善作用〔39〕。此外,蒼白球內側部(GPi)的深部腦刺激不僅明顯減輕患者側彎角度,同時對疼痛也有改善作用〔40〕。而PPN腦刺激可能是有益的,但其療效并不持久〔41〕。手術治療大多為個案報道或小樣本研究,缺乏大樣本的臨床研究,但目前仍建議對PS患者在可逆早期行手術治療。伴有壓縮性骨折、骨壞死、頑固性神經根痛和背部疼痛的PS嚴重病例,可能需要進行脊柱手術,然而脊柱矯正手術過程復雜,并發癥多,且多需要二次手術,并且目前尚無高水平的證據證明其療效,因此可能需要多學科聯合會診,只有經過精心挑選的病人才有可能接受這種手術〔42〕。

6 總結與展望

早期發現和治療PS可以防止其向固定的、不可逆的姿勢異常轉化,進而避免這種情況引起的并發癥,如疼痛、跌倒甚至死亡。因此,臨床醫生應密切關注該病,做到早期發現、早期干預。目前關于PS的相關研究較少,其診斷標準尚未達成共識,報道的患病率差異較大。此外,其發病機制不詳,主要涉及中樞和外周機制,目前的研究認為中樞機制可能占主導作用。優化治療PD的藥物,停用可能導致PS的藥物是首選治療方式。其他治療方式主要包括康復治療、藥物及手術治療,但大部分研究均為個案報道,缺乏大樣本的臨床研究。