更年期高血壓發病機制與治療的研究進展

宗澤 金鉉順 元奎昌

(延邊大學附屬醫院,吉林 延吉 133000)

更年期高血壓通常又稱為圍絕經期高血壓,是由卵巢功能減退引起的一系列內分泌代謝紊亂表現,由于高血壓的變化常伴有更年期的典型表現,因此常用更年期高血壓這一命名。大量研究調查發現,相比于同齡絕經前女性,男性患心血管疾病(CV)更為常見,然而絕經后婦女的血壓增高和隨之而來的心血管事件明顯增加,甚至超過同齡男性,即使矯正其他已知的CV危險因素,絕經后患高血壓的風險也會增加1倍〔1〕。關于絕經后高血壓的發病機制,目前研究最為廣泛的是雌激素缺乏對血壓的影響,認為內源性雌激素對血管的保護起到關鍵性的作用,考慮到衰老和其他眾多因素對心血管系統的影響,確定雌激素在高血壓發病和進展中的作用是復雜的,具體機制尚不清楚〔2〕。近幾年研究的聯合運動和代謝綜合征等對絕經后血壓的具體影響也是不明確的。高血壓是人類疾病中的常見病和多發病,貫穿并影響女性生命中的各個階段,特別是絕經后患病風險明顯增加,并且比男性更容易出現心力衰竭(HF)、動脈硬化增加、慢性腎臟病(CKD)等不良的病理生理后果,極大地影響著絕經后婦女的生活質量和加劇醫療資源消耗,已經發展成為全球范圍內日益嚴重的公共衛生挑戰〔3,4〕。隨著全球人口老齡化加劇和婦女比男性的預期壽命更長,對絕經后婦女進行早期高血壓診斷和治療對于減輕CV的額外負擔和減少潛在致命的并發癥具有非常重要的意義。本文對目前更年期高血壓的病因、發病機制和治療進行綜述。

1 更年期高血壓的臨床特點

①血壓升高以收縮壓為主,舒張壓不升高或升高不明顯;②血壓升高呈陣發性,且血壓波動范圍較大;③靜息血壓升高明顯,脈壓差增大;④血壓控制情況欠佳;靜息時心率偏快;⑤常伴有潮熱、心悸、頭暈等代謝綜合征(MS)的表現〔4〕。

2 更年期高血壓發病機制

2.1雌激素減少 雌激素是目前研究較為廣泛的,可能通過如下機制影響血壓:①直接作用:雌激素可以通過一氧化氮-環鳥苷一磷酸(NO-cGMP)通路導致Ca2+外流增加及ATP敏感性鉀通道(KATP)、鈣激活鉀離子通道(KCA)通道受阻引起快速血管舒張反應。②抗氧化應激作用:炎癥在高血壓的起病和維持中發揮重要作用,氧化應激可以導致活性氧(ROS)的產生,從而引起血管收縮與高血壓的發生,內源性雌激素是一種有效的抗氧化劑,可以調節促氧化物酶和抗氧化酶的表達及其活性,從而抑制活性氧的產生〔5〕。③影響內皮細胞功能:雌激素可以促進內皮細胞NO合酶(NOS)mRNA的表達和促進NO合成;使前列腺環素(PGI2)的生成增加,刺激腺苷酸環化酶(AC)增加細胞內環磷腺苷(cAMP)含量,從而介導血管的擴張;雌激素還可以減少內皮素和血管緊張素(Ang)Ⅱ等血管收縮素生成發揮對心腦血管及腎臟的保護作用〔6,7〕。④抑制腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統活性和交感神經系統激活:雌激素通過下調AngⅡ受體(ATI)的蛋白表達,抑制血管緊張素轉化酶(ACE)使AngⅠ轉化為AngⅡ,同時抑制交感神經系統的激活從而發揮擴張血管降低血壓的作用。⑤其他作用:雌激素通過抑制纖維化基因,減少纖維化作用,抑制血管重塑而影響血壓〔8〕。因此,內源性雌激素不足是絕經后高血壓發病重要的因素。

2.2氧化應激增強 氧化應激是指機體受到外界各種有害刺激時,ROS的產生過度,ROS是機體正常氧代謝的副產物,具有較強的氧化性,氧化和抗氧化系統平衡被打破,從而引起組織的損傷。研究發現,ROS可以通過損傷血管內皮細胞、參與血管平滑肌細胞收縮、引起脂質過氧化和蛋白質氧化、損傷線粒體DNA及調節轉錄因子的活性參與并促進動脈粥樣硬化(AS)的形成和高血壓的發生。

氧化應激對絕經后大鼠鹽敏性高血壓的影響實驗發現氧化應激不是導致絕經后大鼠鹽敏性高血壓發生的獨立因子,但起到一定的作用。由此可以推測氧化應激在機體發生AS和高血壓的某個過程中發揮促進作用,本身引起高血壓的作用可能較小〔9〕。高血壓和氧化應激和之間的聯系在多種高血壓動物模型中都有闡述,但在人類更年期高血壓發病的過程中具體仍是不清的〔10〕。

2.3MS發生率升高 MS是指人體內碳水化合物、脂質、蛋白質等物質代謝發生紊亂的一種病理狀態,常表現為胰島素抵抗、血脂異常和高血壓,相比與更年期前,MS在更年期后更為普遍,大量研究數據表明,MS確實可以增加CV風險,近幾年血糖代謝紊亂、血脂異常與高血壓發病的內在聯系已得到初步研究,多種因素加重并促進高血壓的發病。肥胖是MS的典型表現,女性絕經后更容易發生肥胖,肥胖又是MS的主要始發因素,肥胖患者血管內容易有伴有脂質的沉積,影響血管壁的通透性與彈性,肥胖還常伴隨交感神經活性的增加,特別是在腎臟,可引起腎素釋放增加,進而導致高血壓的發生,控制肥胖可能成為控制絕經后高血壓的重要途徑,目前更年期婦女容易發生肥胖的機制尚不清楚,研究也較少〔11〕。

2.4過早絕經對絕經后高血壓的影響 絕經年齡與高血壓發病之間的關系尚未明確,各研究結果存有差異。以往流行病學研究發現,自然更年期年齡提前與CV、腎臟疾病、糖尿病(DM)及其死亡風險有關,可增加其患病的風險,較早進入更年期(<45歲)比絕經年齡為>45歲的女性患動脈高血壓的風險明顯增加〔12,13〕。從2008～2013年韓國國家健康和營養檢查調查結果發現高血壓的狀態和高血壓的早期診斷與絕經年齡具有明顯的相關性〔14〕。絕經開始被認為是女性CV發病與死亡風險的獨立標志。絕經早期與血壓水平的高低無明顯關系,反而絕經后期與不良收縮壓水平相關,脫氧核苷酸損傷修復途徑可能是其潛在發生機制。遺傳在自然更年期的年齡早晚中起著重要作用,遺傳與環境因素的相互作用可能加速卵巢的衰老,吸煙和血管老化和Ⅰ型糖尿病微血管并發癥會加速卵巢的衰老;大量研究實驗發現,凝血因子Ⅴ、亞甲基四氫葉酸還原酶和載脂蛋白E的表達可能與絕經年齡提前有密切關系;絕經期腦卒中與過早絕經也有較強的關聯〔15〕。未來研究應進一步明確絕經過早與高血壓發病之前是否相關,通過各種方式早期評估絕經年齡,提高結果的準確性。

2.5G蛋白耦聯雌激素受體(GPER)、睪酮對絕經后高血壓的作用 GPER是一種跨膜蛋白,其表達水平與高血壓相關,研究發現GPER對于抑制絕經后婦女血壓升高具有保護作用,GPER在心血管系統廣泛表達,選擇性激活GPER可以擴張血管,降低血壓,并且可以抑制血管平滑肌細胞分化,以維持正常血壓,但GPER是否與高血壓相關,是否是絕經后高血壓發病的獨立危險因素,目前尚不清楚〔16〕。研究表明,雄激素可以通過調節腎素-血管緊張素系統導致內皮功能障礙,在絕經后婦女高血壓和繼發靶器官功能損害中起一定作用,具體機制還需進一步研究〔17〕。

2.6其他機制 通過建立更年期模型進行試驗,已經證明在絕經前和圍絕經期的女性對于AngⅡ誘導的血壓升高有保護作用,對T細胞依賴性免疫激活具有抵抗作用,而絕經后女性對AngⅡ更為敏感,血壓升高較為顯著,在絕經過渡期進行激素替代療法可以預防或減少絕經后高血壓的發生,基于此對絕經前和絕經后女性T細胞特異性途徑進行蛋白質組學研究,初步得到了AngⅡ與絕經后高血壓發病的可能關系及作用的分子靶點,通過細胞外調節蛋白激酶(ERK)、裸蛋白(TLN)1、Kruppel因子(KLF)14和Zeste同源物增強子(EZH)1等潛在調節因子使T細胞途徑失調,進而使T細胞介導的炎癥反應及高血壓發病嚴重程度顯著增加,抑制這些分子途徑中作用靶點或許成為抑制絕經后高血壓發病及嚴重程度增加的有效手段〔18〕。也有研究發現,炎癥反應在高血壓發病過程中起到重要作用,具體機制還需進一步研究〔19〕。

3 更年期高血壓的治療

3.1激素替代療法(HRT) 更年期是CV發病的重要危險因素,主要原因是由于雌激素缺乏對心血管的正常功能和代謝產生不利影響,以往研究觀察和隨機臨床試驗表明,HRT從婦女絕經后不久開始使用,對心血管帶來的益處通常大于風險,這樣的建議在多個指南中已敘述〔20〕。HRT包括單純雌激素治療及雌激素、孕激素聯合治療,重要的一點是,雌激素在血管中所發揮的作用取決于血管本身的狀態,它對正常血管具有保護作用,對已經發生動脈硬化的血管無影響甚至會產生有害影響,甚至可導致斑塊穩定性降低,促進血栓形成。目前,HRT的利與弊依然是研究的焦點,多個研究隨訪發現HRT不僅沒有對CV的預防和治療起到保護作用,也沒有降低其死亡率,特別對于那些合并有一種或多種慢性疾病的患者,可能會打破風險-收益的平衡,反而使靜脈血栓栓塞、肺栓塞和腦卒中風險明顯增加。2017年北美更年期協會(NAMS)指出激素治療的風險取決于激素的類型、劑量、用藥時間、給藥途徑及是否使用孕激素,治療應當個體化,以確定最合適的激素類型、劑量、配方等,用現有的最佳證據達到最大化收益和最小化風險〔21〕。研究發現經皮應用雌激素要比口服雌激素靜脈血栓栓塞和腦卒中事件發生概率小。孕激素對心血管風險也有不同的影響,補充小劑量黃體酮已經被證明能拮抗醛固酮的作用,從而引起利尿與降低血壓〔6〕。孕激素亦引起血脂異常,并可能引起腹脹、頭痛等癥狀。對于HRT的風險和收益需要進一步去探討,用藥方式、途徑、劑量包括聯合用藥等需要進一步去研究,包括用藥的有效性和安全性,最大效益使心血管系統獲益,更好的指導臨床實踐中的不確定問題。

3.2有氧和阻力運動(CRAE) 預防和治療高血壓的非藥物治療中,運動特別是CRAE對血壓變化具有較明顯的效果,是非藥物治療絕經后高血壓的基礎治療。有氧運動可以通過降低交感神經張力、抑制氧化應激和炎癥,改善內皮細胞促進NO生成,增加血管舒張,降低血管阻力,抵抗訓練可能對絕經相關的疾病產生積極影響〔22〕。在對卵巢切除術誘導的實驗性高血壓模型進行有氧和阻力訓練結合的實驗中發現,運動可以改善平均動脈壓和心血管自主控制,也可以降低亞硝酸鹽/硝酸鹽、內皮素(EF)-1等動脈硬化、血壓和心血管風險的血液標記物的水平〔23,24〕。通過對比經過1年的CRAE訓練的絕經后婦女和靜坐的同齡婦女之間在血管功能、身體素質、體質量和血脂等方面的差異,發現習慣性CRAE訓練對絕經后婦女特別有益,不但可以減輕體質量,改善血脂,在提高整體身體素質的同時,也可能降低動脈粥樣硬化和CV發生的風險〔25〕。由此推測聯合CRAE可以改善絕經后婦女改善血壓反應,并可能降低心血管事件的發生率和降低死亡率〔26,27〕。

3.3健康感知、生活方式及社會因素 許多處于更年期的婦女會出現典型血管舒縮癥狀(VMS),如潮熱、心悸、抑郁、焦慮和恐慌發作,并與不利的心血管風險狀態有關,改善這些更年期癥狀可能對控制高血壓的發生有積極作用,調查發現那些已婚女性、受到高等教育的女性和擁有一個有利的職業環境的女性,她們的更年期癥狀并不明顯或強烈,相比于那些經濟狀況較差,不從事任何職業或長期獨居的更年期女性在心理領域則表現不佳,更年期癥狀較為突出〔28,29〕。充分數據表明壓力會加重更年期的癥狀,也有一些數據表明支持可以緩解這些癥狀,但是,對更年期癥狀進行支持性治療的作用尚未得到證實〔29〕。社會經濟因素并不是高血壓發病的獨立危險因素,大多通過影響行為因素,也就是人們的日常生活方式來影響高血壓,包括了人際關系,心理狀態等,在社會經濟發展變化迅速的當代,對于社會經濟因素的重視是應對高血壓等CV所必需的。女性高血壓往往未及時診斷或控制不充分,特別在絕經后心血管風險增加時,從而出現一系列相關的不良后果。因此,及時的診斷,充分的藥物治療,生活狀態的改善,認知功能的提高、社會壓力的減輕和得到更多社會支持可能對控制絕經后高血壓起到較大的作用。

綜上,女性絕經前后血壓存在較為明顯的變化,而與絕經后高血壓相關的靶器官功能損害是絕經后女性死亡的重要危險因素,減少高血壓發病率、患病率與死亡率的有效出路在于預防,采取一級預防和二級預防的最終目標是降低不良臨床事件的發病率和死亡率。首先要繼續努力篩查和識別患者,從生命的早期就應開始,提高患者和醫生的認識,圍絕經期和絕經后婦女應當定期由初級保健醫生和婦產醫生評估心血管危險因素,改變生活方式,如戒煙,建立一個富含水果和蔬菜、低脂、低鹽的飲食習慣,聯合CRAE,控制體質量,必要時開始藥物治療。雌激素的作用是目前研究最多的,但明確的作用機制目前尚不清楚;過早的絕經與CV、糖尿病等相關,但尚未確定絕經年齡改變與高血壓之間的關系,補充維生素E等抗氧化劑是否可以通過抑制氧化應激而降低血壓也尚不清楚。MS可能引起CV增加,血糖代謝紊亂、血脂異常、肥胖在絕經后婦女比絕經期婦女更為常見,研究更年期肥胖的發生機制對控制MS及高血壓的發生具有重要意義。伴隨科技進一步發展,未來研究可以更傾向于高血壓發病分子機制的研究,闡明更多作用機制,發現更有效的作用靶點,促進或指導更有效、更合理地選擇高血壓控制方法。