臨床常用口服降糖藥物的潛在代謝性藥物相互作用研究進(jìn)展

李煉

(畢節(jié)市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,貴州 畢節(jié) 551700)

糖尿病近年來在我國發(fā)病率呈逐年上升趨勢。其主要包括1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和特殊類型的糖尿病等。其中,我國以2型糖尿病為主,約占90%;1型糖尿病和其他類型糖尿病相對(duì)較少〔1〕。2型糖尿病不但需要長期服用降糖藥物,而且糖尿病還常伴隨心血管疾病、腎病或其他多種疾病等,糖尿病患者服用降糖藥物的同時(shí)還需要使用其他的多種藥物。這就導(dǎo)致發(fā)生藥物相互作用概率增加。由于攜帶和使用方便,口服類劑型是臨床降糖藥物常用劑型。目前臨床常用的降糖藥主要有以下幾類:磺酰脲類降糖藥物、非磺脲類胰島素促泌劑、雙胍類降糖藥、噻唑烷二酮類降糖藥物、二肽基肽酶4抑制劑和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑等。研究發(fā)現(xiàn),口服降糖藥處方中聯(lián)合用藥常存在的潛在藥物相互作用情況,這給糖尿病患者的臨床用藥增加了潛在風(fēng)險(xiǎn)〔2～4〕。

細(xì)胞色素P450酶(又叫肝藥酶),是機(jī)體重要的代謝酶,在藥物的代謝過程中起著重要的作用。代謝性藥物相互作用是指兩種或兩種以上藥物在同時(shí)或前后序貫用藥時(shí),在藥物的代謝環(huán)節(jié)發(fā)生影響,導(dǎo)致合用藥物的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變,進(jìn)而導(dǎo)致臨床療效增強(qiáng)甚至產(chǎn)生毒副作用,或?qū)е炉熜p弱甚至治療失敗。藥物抑制或誘導(dǎo)P450酶都可能會(huì)引發(fā)相應(yīng)的代謝性藥物-藥物相互作用,導(dǎo)致合用藥物藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)發(fā)生改變,增加患者的臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于降糖藥物,其療效增強(qiáng)可能會(huì)導(dǎo)致低血糖的發(fā)生,從而給患者帶來生命危險(xiǎn)。此外,藥物對(duì)Ⅱ相代謝酶活性的影響,如尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT) 和磺酸基轉(zhuǎn)移酶(SULT)等,也會(huì)引起代謝性藥物相互作用的發(fā)生〔5〕。雖然近年來已有關(guān)于藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)口服降糖藥相互作用研究的綜述報(bào)道〔3,4〕,但關(guān)于口服降糖藥在代謝性藥物相互作用方面的信息還仍然較少。因此,本文根據(jù)近年來的研究報(bào)道,就降糖藥物與其他常用藥物間的潛在代謝性相互作用進(jìn)行綜述,以期為臨床安全、合理用藥提供參考。

1 雙胍類降糖藥

雙胍類降糖藥是目前臨床上使用較為普遍的一類口服藥物。其可抑制肝糖原的異生和腸壁細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取;增加外周組織對(duì)胰島素敏感性,促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的利用。二甲雙胍是其中的經(jīng)典藥物,除了常與其他類型的降糖藥合用外,與其他非降糖藥物合用的頻率也較高。隨著使用量的增加,其發(fā)生藥物相互作用或不良反應(yīng)的報(bào)道也在逐漸增加〔6〕。據(jù)報(bào)道〔7〕,二甲雙胍可通過抑制妊娠X受體調(diào)節(jié)細(xì)胞色素P450(CYP)3A4基因的表達(dá),下調(diào)CYP3A4酶的表達(dá)。在二甲雙胍與伊曲康唑或硝苯地平的合用過程中,兩藥可通過相互競爭抑制CYP3A酶的活性,使兩藥的暴露量同時(shí)增加〔8〕。Montastruc等〔9〕在研究中發(fā)現(xiàn)羥氯喹和二甲雙胍兩種藥物時(shí),其死亡風(fēng)險(xiǎn)比單獨(dú)使用一種藥物更高。此外,二甲雙胍主要經(jīng)有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體,還具有潛在轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物相互作用〔6〕。因此,提示二甲雙胍與伊曲康唑或硝苯地平等CYP3A的陽性抑制劑在臨床合用中應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整,特別是在長期使用的過程中,更應(yīng)注意避免臨床低血糖的發(fā)生〔10〕。

2 磺脲類胰島素促泌劑

磺脲類降糖藥物屬于胰島素促泌劑,是治療2型糖尿病重要降糖藥物〔1〕。其可通過刺激胰島β細(xì)胞,增加體內(nèi)的胰島素分泌,從而發(fā)揮降糖作用。臨床常用的主要由格列本脲、格列齊特、格列美脲和格列吡嗪等?；请孱愃幬镌诟闻K主要由P450酶代謝,其中,CYP2C9和CYP3A4等是該類藥物的主要代謝酶〔11〕。他汀類藥物也主要由CYP2C9和CYP3A4代謝,其中,CYP2C9是氟伐他汀和瑞舒伐他汀主要代謝酶;CYP3A4是洛伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀的主要代謝酶〔12〕。同時(shí)服用磺脲類藥物和他汀類藥物時(shí),可能會(huì)因同時(shí)競爭CYP2C9和CYP3A4謝酶,導(dǎo)致所合用藥物代謝減慢,血藥濃度上升,增加患者發(fā)生低血糖或橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)〔12〕。如格列美脲與阿托伐他汀同時(shí)使用時(shí),會(huì)導(dǎo)致格列美脲的血藥濃度顯著上升,增加患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)〔13〕。氯吡格雷在體內(nèi)主要由CYP2C9代謝,格列吡嗪和格列美脲可通過抑制CYP2C9活性而抑制吡格雷代謝,導(dǎo)致臨床抗凝失敗;同時(shí),氯吡格雷的代謝產(chǎn)物也可通過抑制CYP2C9活性進(jìn)而抑制格列美脲的代謝,導(dǎo)致低血糖風(fēng)險(xiǎn)〔14〕。氟康唑、酮康唑或克拉霉素等是CYP2C9和CYP3A4的強(qiáng)抑制劑,磺脲類降糖藥物與這些強(qiáng)抑制劑合用時(shí)存在潛在的藥物相互作用。如氟康唑能使格列美脲在體內(nèi)暴露量顯著升高,半衰期顯著延長〔15〕。臨床研究顯示用格列本脲或格列吡嗪合用克拉霉素時(shí)發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加〔16〕。因此,當(dāng)磺脲類降糖藥物與上述幾種藥物合用時(shí),應(yīng)注意監(jiān)測血糖,以免發(fā)生低血糖而導(dǎo)致生命危險(xiǎn)。

3 非磺脲類胰島素促泌劑

非磺脲類胰島素促泌劑又稱格列奈類降糖藥,其降糖作用機(jī)制與磺脲類相似,但其還具有口服吸收快,起效迅速的優(yōu)點(diǎn)。臨床常用主要包括那格列奈、瑞格列奈和米格列奈等。那格列奈在體內(nèi)主要通過CYP2C9代謝,少部分由CYP2D6和CYP3A4代謝〔17〕;瑞格列奈主要由CYP3A4和CYP2C8參與代謝〔18〕。米格列奈主要在尿二磷酸葡萄糖醛酸苷轉(zhuǎn)移酶(UGTs)的作用下代謝成葡萄糖醛酸結(jié)合物〔19〕。因此,當(dāng)非磺脲類胰島素促泌劑與其相應(yīng)的酶抑制劑如酮康唑、伊曲康唑、環(huán)孢素或泰利霉素合用時(shí),都可能發(fā)生藥物相互作用〔20,21〕。研究顯示,單次給藥利福平對(duì)瑞格列奈藥動(dòng)學(xué)的影響較小;但在連續(xù)多次給藥后,利福平可通過誘導(dǎo)P450酶的表達(dá)顯著改變?nèi)鸶窳心蔚乃巹?dòng)學(xué),進(jìn)而降低降糖效應(yīng)〔22〕。吉非羅齊和甲氧芐啶能通過抑制CYP2C8酶的活性,增加瑞格列奈的暴露量,聯(lián)合用藥具有潛在的風(fēng)險(xiǎn)〔22〕。因此,在上述藥物聯(lián)合使用時(shí),臨床需注意監(jiān)測血糖。

4 噻唑烷二酮類降糖藥物

由于曲格列酮已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)撤出市場,臨床常用的噻唑烷二酮類降糖藥物主要是羅格列酮和吡格列酮〔23〕。羅格列酮和吡格列酮主要由CYP2C8代謝,CYP2C9也參與了羅格列酮的代謝,其在臨床使用過程中合用CYP2C8或CYP2C9的強(qiáng)抑制劑也具有潛在代謝性藥物相互作用〔24,25〕。在給健康受試者連續(xù)服用200 mg酮康唑或安慰劑5 d(2次/d),再口服單劑量8 mg羅格列酮后,通過測定受試者血漿中羅格列酮的濃度來評(píng)價(jià)兩藥間是否會(huì)發(fā)生代謝性藥物相互作用。研究結(jié)果顯示,酮康唑可能通過抑制CYP2C8和CYP2C9進(jìn)而影響羅格列酮在人體內(nèi)的處置,導(dǎo)致羅格列酮血藥濃度增加,從而增加羅格列酮的療效甚至是發(fā)生低血糖〔26〕。在一項(xiàng)隨機(jī)的交叉研究中,給10名健康受試者每日服用600 mg利福平或安慰劑,連續(xù)6 d,并在最后一天給受試者口服30 mg吡格列酮后,測定受試者體內(nèi)的吡格列酮血藥濃度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)利福平可通過誘導(dǎo)CYP2C8,顯著降低吡格列酮的血藥濃度,提示同時(shí)使用利福平和吡格列酮可能會(huì)降低后者的療效〔27〕。此外,研究還發(fā)現(xiàn)CYP2C8和SLCO1B1(羅格列酮的轉(zhuǎn)運(yùn)體)基因多態(tài)性對(duì)羅格列酮的臨床療效有著很大的影響〔28〕。

5 二肽基肽酶(DPP)-4抑制劑

DPP-4抑制劑是臨床常用的降糖藥,主要包括沙格列汀、西格列汀和維格列汀等;P450酶參與了多個(gè)DPP-4抑制劑的代謝〔29〕。其中沙格列汀主要CYP3A4和CYP3A5代謝,且CYP3A4的催化效率約為CYP3A5的4倍;CYP3A5基因多態(tài)性變化對(duì)沙格列汀清除的影響較小〔30〕。與沙格列汀單用相比,辛伐他汀、地爾硫卓或酮康唑聯(lián)合給藥使沙格列汀濃度-時(shí)間曲線面積分別增加了12%、109%和145%;而其活性代謝物5-羥基沙格列汀的平均暴露量分別降低了2%、34%和88%,表明CYP3A4強(qiáng)抑制劑能改變沙格列汀及其代謝物的藥動(dòng)學(xué)。在健康受試者中,沙格列汀與CYP3A4底物或中等抑制劑聯(lián)用時(shí)受試者耐受性良好,無需調(diào)整臨床劑量。但與CYP3A4強(qiáng)抑制劑聯(lián)合使用時(shí),需要調(diào)整臨床給藥劑量〔31〕。近來的研究顯示,白藜蘆醇(在治療糖尿病腎病和神經(jīng)病變有一定的療效)與西格列汀、沙格列汀或阿格列汀合用時(shí),前者可通過抑制P450酶活性導(dǎo)致這些降糖藥物的代謝降低,從而導(dǎo)致降糖藥物在體內(nèi)的暴露量增加,提示臨床合用時(shí)應(yīng)降低這些降糖藥物的劑量,以免發(fā)生代謝性藥物相互作用,增加患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)〔29〕。但在一項(xiàng)關(guān)于利福平(CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑)與沙格列汀聯(lián)合用藥的臨床研究中顯示,常規(guī)劑量下利福平不影響沙格列汀臨床藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué),兩藥合用無需劑量調(diào)整〔32〕。

6 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑是治療糖尿病的一類新型藥物,其作用機(jī)制是抑制近端腎小管鈉-葡萄糖的重吸收,促進(jìn)尿糖排泄,從而降低血糖濃度〔33〕。由于該類藥物具有不依賴胰島素,也不受胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能減退的影響的優(yōu)點(diǎn),現(xiàn)已在多個(gè)國家上市,并在臨床得到廣泛的推廣應(yīng)用〔34〕。在我國臨床使用的主要有恩格列凈、達(dá)格列凈和坎格列凈。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑主要經(jīng)肝臟和腸道中P450酶和UGTs酶代謝;同時(shí)也P-gp的底物。其中,達(dá)格列凈主要由UGT1A9、2B4、2B7,和CYP1A1、1A2、2C9、2D6、165與3A4參與代謝;坎格列凈主要由UGT1A9、UGT2B4和CYP3A4參與代謝;恩格列凈主要UGT1A3、1A8、1A9和2B7參與代謝〔35〕。文獻(xiàn)報(bào)道鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑與他汀類藥物合用可導(dǎo)致他汀血清水平升高,并可能增加他汀毒性〔36〕。

綜上,隨著人類生活方式和疾病譜的不斷變化,聯(lián)合用藥已經(jīng)成為臨床不可缺少治療模式。糖尿病是一種復(fù)雜的慢性代謝性疾病,且容易并發(fā)高血壓、腎病和心臟病等慢性疾病,這使糖尿病患者在服用口服降糖藥的同時(shí)還需合并使用治療其他疾病藥物,容易導(dǎo)致潛在藥物相互作用的發(fā)生。合用藥物對(duì)代謝酶的抑制或誘導(dǎo)是引發(fā)代謝性藥物相互作用的主要原因。低血糖的降糖藥物常見的藥物不良反應(yīng)之一,代謝性藥物相互作用的發(fā)生可使患者發(fā)生低血糖的概率顯著增加。因此,全面了解降糖藥物代謝性相互作用方面的信息,根據(jù)患者的病情制定合理的藥物治療方案,有效地規(guī)避不利的藥物相互作用,并在臨床治療過程中密切關(guān)注患者的治療效果及可能發(fā)生的藥物不良反應(yīng)。從而降低患者的臨床用藥風(fēng)險(xiǎn),提高臨床治療質(zhì)量。