基于數(shù)據(jù)挖掘探析高危型人乳頭瘤病毒感染的中藥復(fù)方組方規(guī)律

林雪兒 梁懷楓 李道成

〔摘要〕 目的 探析中藥治療高危型人乳頭瘤病毒（high-risk human papilloma virus，HR-HPV）感染的組方規(guī)律。方法 搜集中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫建庫至2023年7月10日符合納排標(biāo)準(zhǔn)的中藥治療HR-HPV感染的復(fù)方數(shù)據(jù)，運用Excel 2007、Cytoscape 3.9.1、Rstudio 4.3.2、R 4.3.2等軟件對處方數(shù)據(jù)進行數(shù)據(jù)建模、證型分析、用藥頻次分析、聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和數(shù)據(jù)可視化，探究中藥治療HR-HPV感染的組方規(guī)律。結(jié)果 最終納入治療HR-HPV感染的復(fù)方231首，涉及中藥225味，藥物使用總頻次2 450次；常見的臨床主治證候為脾虛肝郁證（39.39%）和濕熱下注證（37.67%）；用藥頻率前10名的中藥為黃柏、白術(shù)、黃芪、土茯苓、白花蛇舌草、甘草、薏苡仁、黨參、苦參、蒼術(shù)；進行藥物功效類別分析，排名前3位的是清熱類（38.98%）、補虛類（23.10%）和利水滲濕類（10.24%）；聚類分析共得到7個藥物組合，其中可提供臨床處方與新藥開發(fā)的新處方2個，對藥3組；中藥核心復(fù)雜共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)篩選得到核心藥物黃芪-白術(shù)-黃柏；關(guān)聯(lián)規(guī)則分析共得到數(shù)據(jù)37條（對藥組合6條、角藥組合31條），常用對藥組合有白術(shù)-黨參、黃芪-黨參、黃柏-蒼術(shù)等，常用角藥組合有白術(shù)-黨參-黃芪、白術(shù)-黃芪-土茯苓、黃柏-白花蛇舌草-薏苡仁等。結(jié)論 HR-HPV的基本病機為脾虛肝郁、濕熱下注，病性屬本虛標(biāo)實，處方多用白術(shù)、黃芪、黨參等藥補益中氣以益其虛，防邪深入，再配伍土茯苓、黃柏、白花蛇舌草等清熱祛濕藥化其標(biāo)，與臨床用藥相符。通過多元數(shù)據(jù)挖掘統(tǒng)計分析所得基礎(chǔ)復(fù)方及藥對組合，可為臨床診治HR-HPV感染用藥及新藥開發(fā)提供參考。

〔關(guān)鍵詞〕 高危型人乳頭瘤病毒；中藥復(fù)方；數(shù)據(jù)挖掘；用藥規(guī)律；黃柏；白術(shù)；黃芪

〔中圖分類號〕R271.9? ? ? ? 〔文獻標(biāo)志碼〕A? ? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０24.01.013

Formulation rules of TCM compound formulas for high-risk human papilloma virus infection based on data mining

LIN Xue'er1， LIANG Huaifeng1， LI Daocheng2*

1. Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangzhou， Guangdong 510405， China; 2. The First Hospital of

Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangzhou， Guangdong 510405， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Objective To explore the formulation rules in the TCM treatment of high-risk human papilloma virus （HR-HPV） infection. Methods TCM compound formulas for treating HR-HPV infection that met the inclusion and exclusion criteria were collected from CNKI， VIP Database， and Wanfang Database until July10， 2023. Softwares such as Excel 2007， Cytoscape 3.9.1， Rstudio 4.3.2， and R 4.3.2 were used for data modeling， pattern analysis， medication frequency analysis， cluster analysis， association rule analysis， and data visualization， so as to investigate the formulation rules for treating HR-HPV infection. Results A total of 231 compound formulas for treating persistent HR-HPV infection were included， involving 225 Chinese medicines， with a total medication frequency of 2450. The most common clinical patterns were spleen deficiency and liver qi stagnation pattern （39.39%） and damp heat downflow pattern （37.67%）. The top 10 frequently used Chinese medicines were Huangbo （Phellodendri Chinensis Cortex）， Baizhu （Atractylodis Macrocephalae Rhizome）， Huangqi （Astragali Radix）， Tufuling （Smilacis Glabrae Rhizome）， Baihuasheshecao （Hedyotis Diffusa）， Gancao （Glycyrrhizae Radix et Rhizome）， Yiyiren （Coicis Semen）， Dangshen （Codonopsis Radix）， Kushen （Sophorae Flavescentis Radix）， and Cangzhu （Atractylodis Rhizome）. As to the categories of medicinal effects， the top three were heat clearing （38.98%）， deficiency tonifying （23.10%）， and urination-promoting and dampness-draining （10.24%） categories. Cluster analysis identified seven combinations of Chinese medicines， including two novel formulas available for clinical use and new drug development and three medicine pairs. The core complex co-occurrence network identified the core Chinese medicines of Huangqi （Astragali Radix）-Baizhu （Atractylodis Macrocephalae Rhizoma）-Huangbo （Phellodendri Chinensis Cortex）. Association rule analysis yielded 37 medicinal combinations （6 paired combinations and 31 triple combinations）. The commonly used paired medicines were Baizhu （Atractylodis Macrocrphalae Rhizoma）-Dangshen （Codonopsis Radix）， Huangqi （Astragali Radix）-Dangshen （Codonopsis Radix）， Huangbo （Phellodendri Chinensis Cortex）-Cangzhu （Atractylodis Rhizome）， etc. The commonly used triple medicinal combinations were Baizhu （Atractylodis Macrocrphalae Rhizoma）-Dangshen （Codonopsis Radix）-Huangqi （Astragali Radix）， Baizhu （Atractylodis Macrocrphalae）-Huangqi （Astragali Radix）-Tufuling （Smilacis Glabrae Rhizoma）， Huangbo （Phellodendri Chinensis Cortex）-Baihuasheshecao （Hedyotis Diffusa）-Yiyiren （Coicis Semen）， etc. Conclusion The basic pathogenesis of HR-HPV is spleen deficiency， liver qi stagnation， and damp heat downflow， and the disease nature is deficiency in root and excess in manifestation. Accordingly， Chinese medicines such as Baizhu （Atractylodis Macrocrphalae）， Huangqi （Astragali Radix）， and Dangshen （Codonopsis Radix） have been mostly used in the formulas to tonify qi of the spleen and stomach， so as to benefit the deficiency and prevent pathogenic factors from impenetrating; meanwhile， they have been combined with heat-clearing and dampness-drying medicines such as Tufuling （Smilacis Glabrae Rhizoma）， Huangbo （Phellodendri Chinensis Cortex）， and Baihuasheshecao （Hedyotis Diffusa） to relieve the manifestations， which is consistent with clinical medication. To sum up， the fundamental compound formulas and medicinal combinations have been obtained through multidimensional data mining and statistical analysis， which can provide reference for clinical treatment of HR-HPV infection and new drug development.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 high-risk human papilloma virus; TCM compound formulas; data mining; medication rule; Huangbo （Phellodendri Chinensis Cortex）; Baizhu （Atractylodis Macrocephalae Rhizome）; Huangqi （Astragali Radix）

子宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，發(fā)病率居世界女性惡性腫瘤第二位[1]，近年來發(fā)病呈年輕化趨勢[2]。高危型人乳頭瘤病毒（high-risk human papilloma virus，HR-HPV）持續(xù)感染是宮頸上皮內(nèi)病變發(fā)生發(fā)展至宮頸癌的主要高危因素[3]，阻斷其持續(xù)感染是防控宮頸癌及癌前病變的重要方式。積極的宮頸癌篩查便于早期發(fā)現(xiàn)和治療宮頸癌及癌前病變，可有效降低其臨床發(fā)病率和死亡率。臨床上，西醫(yī)尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，多以增強免疫[4]、抗病毒[5]或期待治療等為主要手段，但存在局限性。中醫(yī)古籍雖無對HR-HPV感染的明確記載，但現(xiàn)代中醫(yī)對其病因病機有獨到見解，臨床辨證論治能顯著改善癥狀及預(yù)后，中醫(yī)藥在HR-HPV感染的研究和治療中有著獨特的優(yōu)勢[6-7]。本研究通過多元數(shù)據(jù)挖掘分析現(xiàn)代醫(yī)家治療HR-HPV感染的中藥復(fù)方數(shù)據(jù)，總結(jié)用藥規(guī)律、組方思想和治療方向，為臨床治療HR-HPV持續(xù)感染及中藥新藥研發(fā)提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1? 資料來源

檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，選用檢索詞“HPV”“人乳頭瘤病毒”與“中藥”“方劑”“藥物組合”自由組合，檢索時限為建庫至2023年7月10日，對初步檢索結(jié)果進行篩選、合并及整理后得到初步數(shù)據(jù)，將其錄入Excel 2007備用。

1.2? 納排標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1? 納入標(biāo)準(zhǔn)? （1）中藥復(fù)方治療HR-HPV感染（飲片種類≥2種，且組方明確）的臨床研究或病例報道或名家驗方，劑型包括但不限于湯劑、片劑等，可合并其他中西醫(yī)治療方法；（2）研究對象為HR-HPV DNA檢測陽性患者，感染類型為HR-HPV一種或一種以上的混合型，宮頸病理學(xué)診斷為炎癥或低級別鱗狀上皮內(nèi)病變；（3）療效評價標(biāo)準(zhǔn)明確，HR-HPV轉(zhuǎn)陰或病毒載量下降。

1.2.2? 排除標(biāo)準(zhǔn)? （1）HR-HPV作為兼病出現(xiàn)，以研究其他疾病為主的文獻；（2）以西藥為主，中藥內(nèi)服僅為輔助治療的文獻。

1.3? 數(shù)據(jù)規(guī)范與處理

根據(jù)《中華人民共和國藥典（2020版）》[8]《中華本草》[9]《全國中草藥匯編》[10]，對錄入中藥名稱進行規(guī)范化處理。首先依據(jù)《中華人民共和國藥典（2020版）》命名標(biāo)準(zhǔn)，再參照《中華本草》，若無此藥，再以《全國中草藥匯編》為準(zhǔn)，若仍無此藥名則保留原名。參考吳葳等[11]研究規(guī)范中藥飲片名稱：（1）保留因炮制方式不同而藥效懸殊的藥物名稱，如《中華人民共和國藥典（2020版）》中的地黃與熟地黃、天南星與膽南星等；（2）統(tǒng)一雖炮制方式不同但藥效相似的藥物名稱，如蜜制黃芩、炒黃芩依據(jù)《中華人民共和國藥典（2020版）》規(guī)范為黃芩；（3）規(guī)范名稱不同的同一藥物相同藥用部位，不同藥用部位功效懸殊則保留原有名稱，如玄胡、元胡統(tǒng)一為延胡索，桑白皮、桑枝、桑葉則保留原名稱；（4）規(guī)范道地藥材名稱，如云連、雅連統(tǒng)一為黃連。

HR-HPV感染迄今尚無統(tǒng)一的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[12]《中醫(yī)婦科學(xué)》[13]及近5年相關(guān)文獻研究，將納入處方證型統(tǒng)計為4種：肝郁脾虛證、濕熱下注證、濕毒瘀結(jié)證、腎陰虧虛證。

1.4? 數(shù)據(jù)整理與分析

1.4.1? 數(shù)據(jù)整理? 將規(guī)范后的中藥復(fù)方數(shù)據(jù)（四氣五味、歸經(jīng)、功效）整理篩選，錄入Excel 2007，建立數(shù)據(jù)庫。按照雙盲原則，雙人交叉錄入、校對數(shù)據(jù)，錄入數(shù)據(jù)的結(jié)果相異率≤1%。

1.4.2? 數(shù)據(jù)分析? 對整理后的數(shù)據(jù)庫用Excel 2007進行主治證候分析、用藥頻次及性味歸經(jīng)分析；運用Cytoscape 3.9.1構(gòu)建中藥共現(xiàn)核心復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，基于dist函數(shù)中的binary距離對組方高頻藥物的二分類變量進行距離校正，使用heatmap函數(shù)繪制高頻藥物的距離熱圖，使用factoextra包中的hclust函數(shù)，根據(jù)ward.D2算法對高頻藥物進行層次聚類，計算度值（degree， D）、接近中心性（closeness centrality， CC）、中介中心性（between centrality， BC）在內(nèi)的拓?fù)鋵W(xué)特征，提取密集度高的中藥集群；使用Rstudio 4.3.2、R 4.3.2進行基于Apriori算法的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并對高頻次藥物進行層次聚類及可視化。

2 結(jié)果

2.1? 中藥復(fù)方篩選

通過檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，獲得中藥復(fù)方357首，按照納排標(biāo)準(zhǔn)篩除不合格復(fù)方54首，去除藥物組合重復(fù)的復(fù)方33首，進行藥名規(guī)范后再次去重中藥復(fù)方39首，最終得到符合納排標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)方231首。詳見圖1。

2.2? 主治證候

將最終數(shù)據(jù)的主治證候分為4種：肝郁脾虛證、濕熱下注證、濕毒瘀結(jié)證、腎陰虧虛證，并進行整理，排名前2位的證候為脾虛肝郁證（39.39%）、濕熱下注證（37.67%）。詳見表1。

2.3? 用藥頻次

231首中藥復(fù)方共涉及中藥225味，藥物使用總頻次為2 450次，其中單個復(fù)方納入藥物最多有18味，最少2味。使用頻次≥30次的中藥共24味，占總頻次的57.10%，為高頻藥物。使用頻率排名前10位的中藥為黃柏、白術(shù)、黃芪、土茯苓、白花蛇舌草、甘草、薏苡仁、黨參、苦參、蒼術(shù)（表2）。對涉及藥物進行功效類別分析，排名前3位的是清熱類（38.98%）、補虛類（23.10%）、利水滲濕類（10.24%）（圖2）。

2.4? 性味歸經(jīng)

對涉及藥物進行性味歸經(jīng)類別分析，四氣以寒、平、溫為主，五味以苦、甘、辛為主，歸經(jīng)以肝經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)為主。詳見圖3。

2.5? 聚類分析

對高頻藥物進行層次聚類（圖4）。排除單味藥物，得到中藥組合7類：苦參、紫草、莪術(shù)；金銀花、蒲公英、紫花地丁；板藍(lán)根、赤芍；柴胡、白芍；山藥、車前子；茯苓、黨參、白術(shù)、黃芪；甘草、當(dāng)歸、蒼術(shù)、白花蛇舌草、薏苡仁、黃柏、土茯苓。

2.6? 中藥核心復(fù)雜共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

計算數(shù)據(jù)庫中各中藥D、BC、CC的中位數(shù)，得到D、BC、CC為29、15、0.53的節(jié)點，提取大于中位數(shù)者構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)1（圖5A）。繼續(xù)計算網(wǎng)絡(luò)1中各中藥D、BC、CC的中位數(shù)，得到D、BC、CC為56、142、0.57的節(jié)點，繼續(xù)提取大于中位數(shù)者構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)2（圖5B）。再次計算網(wǎng)絡(luò)2各中藥D、BC、CC的中位數(shù)，為95、530、0.63，繼續(xù)提取D、BC、CC大于中位數(shù)者構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)3（圖5C）。對核心中藥網(wǎng)絡(luò)進行調(diào)整后得到核心藥物組合（黃芪-白術(shù)-黃柏）（圖6）。

2.7? 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對231首中藥復(fù)方中的225味中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度≥10%，置信度≥70%，提升度＞1.000，共得到規(guī)則37條，按支持度從高到低排序，獲得對藥組合6條、角藥組合31條。使用plot函數(shù)對關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度-置信度）進行可視化（圖7）；關(guān)聯(lián)規(guī)則-中藥平行坐標(biāo)見圖8。

2.7.1? 二項關(guān)聯(lián)規(guī)則? 得到對藥組合（二項關(guān)聯(lián)規(guī)則）6條，分別為白術(shù)-陳皮、白術(shù)-白芍、白術(shù)-黨參、白花蛇舌草-半枝蓮、黃芪-黨參、黃柏-蒼術(shù)。其中支持度最高的為白術(shù)-黨參（支持度為21.65%，置信度為78.13%，提升度1.75），藥對配伍以清熱類、利水滲濕類、補虛類為主。詳見表3。

2.7.2? 三項關(guān)聯(lián)規(guī)則? 得到角藥組合（三項關(guān)聯(lián)規(guī)則）31條，按支持度從高到低列出前10對角藥組合，其中支持度最高的為白術(shù)-黨參-黃芪（支持度16.45%，置信度77.55%，提升度1.74），角藥配伍以清熱藥、利水滲濕藥、補虛藥為主。詳見表4。

3 討論

中醫(yī)藥治療HR-HPV感染有一定的優(yōu)勢和特色，可有效提高HR-HPV患者的轉(zhuǎn)陰率或降低病毒載量。HR-HPV發(fā)生與勞倦內(nèi)傷、房事失節(jié)、濕毒侵?jǐn)_等有關(guān)，脾虛濕蘊是主要病機，其病位在胞宮，病性總屬本虛標(biāo)實。本研究共納入231首中藥復(fù)方，證型統(tǒng)計為4種：肝郁脾虛證、濕熱下注證、濕毒瘀結(jié)證、腎陰虧虛證；涉及中藥225味，通過分析得到高頻藥物為黃柏、白術(shù)、黃芪、土茯苓、白花蛇舌草、甘草、薏苡仁、黨參等。HR-HPV的病機為肝郁脾虛，水濕失運，邪毒外襲，濕熱蘊結(jié)，流注胞宮，日久濕熱毒聚成瘤。高頻藥物前10位集中在兩大類：清熱祛濕類和補益類，符合臨床治療HR-HPV感染的診治思路，體現(xiàn)中醫(yī)整體觀辨證思想。

在藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則方面，組方規(guī)律主要為清熱祛濕藥聯(lián)合補虛藥，補虛藥以白術(shù)、黃芪、黨參為主，清熱祛濕藥以黃柏、蒼術(shù)、白花蛇舌草、半枝蓮為主。白術(shù)和黨參是四君子湯的君藥和臣藥，白術(shù)健脾燥濕，黨參補益脾氣，脾氣健旺則水液復(fù)運，正氣實則邪氣弱，二者相伍溫而不燥，補而不峻。現(xiàn)代研究表明，黨參-白術(shù)能抗腫瘤[14]和增效減毒[15-16]。四君子湯為健脾益氣第一方，加黃芪可增其效，正氣盛則邪氣弱。研究表明，黃芪能夠顯著抑制癌細(xì)胞增殖，增強機體免疫調(diào)節(jié)功能[17]。清熱祛濕藥以黃柏-蒼術(shù)、白花蛇舌草-半枝蓮為主。黃柏-蒼術(shù)是二妙散的組成成分，臨床用以治療下部濕熱流注諸癥。《素問·至真要大論篇》云：“諸濕腫滿，皆屬于脾?！秉S柏性寒，味苦，主治下焦?jié)駸?，去其蝕陰之??；蒼術(shù)性溫，味辛、苦，為中焦強脾燥濕要藥，二者合用清熱燥濕。研究表明，黃柏可通過抗炎、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等促進宮頸創(chuàng)面愈合，減少HR-HPV病毒載量[18]，還能抑制腫瘤細(xì)胞增殖，阻斷HR-HPV持續(xù)感染發(fā)展至宮頸癌的趨勢[19]。白花蛇舌草和半枝蓮清熱解毒、利濕通淋，臨床配伍用以抗氧化、抗病毒，并通過抑制癌細(xì)胞增殖、促進癌細(xì)胞凋亡、抗氧化治療宮頸癌[20]，且效果優(yōu)于單藥[21]。

聚類分析共提取到7個聚類組合。（1）苦參、紫草、莪術(shù)：苦參清熱燥濕，紫草清熱活血解毒，莪術(shù)行氣破血，臨床常用三藥水煎外洗直達(dá)病所解毒祛邪，適用于濕毒瘀結(jié)證；（2）金銀花、蒲公英、紫花地丁：為五味消毒飲加減方，三藥相伍清下焦?jié)駸?，蒲公英消腫散結(jié)，紫花地丁涼血消腫，藥效下行至胞宮祛除外邪，適用于濕熱下注證；（3）板藍(lán)根、赤芍：板藍(lán)根清熱解毒涼血，赤芍清熱涼血散瘀，適用于濕毒瘀結(jié)證；（4）柴胡、白芍：柴胡辛疏肝陽，白芍酸斂肝陰，符合治肝三法“甘用緩急，酸用養(yǎng)體，辛以理用”，適用于肝郁脾虛證；（5）山藥、車前子：山藥補中氣以健脾胃助水運，車前子清利下焦水濕，適用于濕熱下注證；（6）茯苓、黨參、白術(shù)、黃芪：可視為參苓白術(shù)散加減，黨參補益脾氣，白術(shù)、茯苓健脾燥濕，黃芪加強扶正，適用于脾虛證；（7）甘草、當(dāng)歸、蒼術(shù)、白花蛇舌草、薏苡仁、黃柏、土茯苓：可視為四妙散加減化裁，四妙散清熱祛濕，土茯苓、白花蛇舌草加強祛濕之效，當(dāng)歸活血補血，防燥濕以傷血，適用于濕熱下注證。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方支持度較高的對藥、角藥都是臨床常用的藥物組合，功效多為健脾益氣、祛濕、清熱，適用于HR-HPV常見的脾虛濕困證和濕熱下注證。如黃柏-白術(shù)-土茯苓專攻中下二焦，健中焦脾氣，祛下焦?jié)駸幔m用于濕熱下注證。

本研究通過多元數(shù)據(jù)分析臨床治療HR-HPV感染的藥物組成、功效及配伍邏輯，總結(jié)用藥規(guī)律。結(jié)果顯示，HR-HPV感染的基礎(chǔ)病機為肝郁脾虛，水濕失運，邪毒外襲，濕熱蘊結(jié)，流注胞宮，日久濕熱毒聚，處方多用白術(shù)、黃芪、黨參等藥補益中氣以益其虛，防邪深入，再配伍土茯苓、黃柏、白花蛇舌草等清熱祛濕藥化其標(biāo)，為臨床診治HR-HPV持續(xù)感染及新藥開發(fā)提供參考。

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