兒童青少年1型糖尿病患兒發生酮癥酸中毒的危險因素分析及預測模型的建立

王曉佳 龔愛紅 齊晟宏 劉蘭

（1.寧夏醫科大學總醫院，寧夏銀川 750004；2.寧夏醫科大學公共衛生學院，寧夏銀川 750004）

1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus,T1DM）是危害兒童身體健康的重要疾病之一，近年來T1DM在我國兒童中發病率快速增加，為2/10 萬～5/10萬，為患兒家庭和社會帶來巨大的經濟負擔［1-2］。糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis,DKA）是糖尿病嚴重并發癥之一，也是導致T1DM兒童死亡的主要原因［3］。T1DM 兒童發生DKA 的比例及因DKA 入院的比例正在增加［4］，嚴重影響患兒的健康水平及生活質量。《兒童糖尿病酮癥酸中毒診療指南（2009年版）》［5］僅明確了部分影響兒童青少年T1DM 發生DKA 的危險因素，實驗室檢驗指標如甘油三酯、血酮等是否為兒童青少年T1DM的危險因素，尚未明確。因此本研究欲進一步分析兒童青少年T1DM 發生DKA 的危險因素，建立風險預測模型，以期降低兒童青少年T1DM 發生DKA的風險，為臨床早期干預提供科學依據，降低病死率，提高生活質量。

1 資料與方法

1.1 研究對象

通過寧夏醫科大學總醫院病案首頁檢索并閱讀病歷收集資料，檢索條件為年齡≤18歲，住院日期為2018 年1 月1 日—2021 年12 月31 日，主要診斷相似于E10（E10 是T1DM 對應的ICD-10 國際標準編碼），檢索出符合上述條件的T1DM患兒。

納入標準：（1）T1DM 診斷符合《中國兒童1型糖尿病標準化診斷與治療專家共識（2020版）》［1］中相關標準；（2）DKA診斷符合《兒童糖尿病酮癥酸中毒診療指南（2009年版）》［5］中相關標準，即血糖>11.1 mmol/L，靜脈血pH<7.3，或HCO3-<15 mmol/L，酮血癥和酮尿癥；（3）臨床資料完整；（4）年齡0～18 歲。排除標準：（1）伴臟器功能衰竭；（2）伴有T1DM 并DKA 之外的其他慢性并發癥，如T1DM 周圍神經病變、T1DM 周圍血管病變、T1DM合并眼病、T1DM腎病等。

共納入217例T1DM患兒，年齡1～18歲，其中169例（77.9%）發生DKA的患兒為DKA組，48例（22.1%）未發生DKA的患兒為非DKA組。

本研究通過寧夏醫科大學總醫院醫學科研倫理審查委員會批準（KYLL-2023-0002），并豁免知情同意。

1.2 資料收集

（1）一般信息：年齡、性別、長期居住地、病程、糖尿病家族遺傳史；（2）入院后首次實驗室檢查：隨機血糖、糖化血紅蛋白（hemoglobin Alc,HbA1c）、甘油三酯、血酮、膽固醇、尿酸、尿素、血C肽等指標。

1.3 統計學分析

采用SPSS 26.0 統計軟件處理數據。正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例數和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。將P<0.05 的變量納入二元logistic回歸分析中，分析T1DM患兒發生DKA的危險因素；運用R軟件建立預測T1DM患兒發生DKA 風險的列線圖模型，并通過計算C-統計量和繪制校準曲線評價模型預測能力，C-統計量越接近1說明模型的預測能力越好。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 T1DM發生DKA的單因素分析

DKA組和非DKA組年齡、性別、長期居住地、糖尿病家族遺傳史比較差異無統計學意義（P>0.05）。實驗室相關指標比較顯示，DKA 組患兒入院隨機血糖、HbA1c 水平高于非DKA 組，血酮升高、甘油三酯升高、膽固醇升高及尿酸升高或降低的比例高于非DKA組，C肽低于非DKA組，病程短于非DKA 組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組一般情況和實驗室檢驗指標比較

2.2 T1DM發生DKA的多因素logistic回歸分析

將表1 中差異有統計學意義的變量作為自變量，將T1DM 患兒有無發生DKA 作為因變量（1=發生，0=未發生），進行二元logistic回歸分析。結果顯示，較高的入院隨機血糖、較高的HbA1c、血酮升高、甘油三酯升高與發生DKA 密切相關（P<0.05）。見表2。

表2 T1DM伴DKA的多因素logistic回歸分析

2.3 T1DM患兒發生DKA風險列線圖模型的建立

根據上述多因素logistic 回歸分析中有統計學意義的4 個變量，即入院隨機血糖、HbA1c、血酮、甘油三酯，應用R軟件繪制T1DM發生DKA風險的列線圖，見圖1。根據變量情況得到相應分值，將各變量分值相加得到總分，總分對應到風險軸的值即為T1DM 患兒發生DKA 的概率。總分越高，患兒發生DKA 的風險越高。如某患兒入院隨機血糖為15 mmol/L，HbA1c 8%，血酮和甘油三酯均升高，其每個變量對應的分數分別是30、29、42、31，總分為132分，其對應DKA風險軸上0.84的點，說明患兒發生DKA的風險是84%。

圖1 T1DM患兒發生DKA風險的列線圖模型 每個變量不同數值或類別對應列線圖軸上相應的點，以該點垂直向上可以得到該變量的分值，對每一個變量的得分相加得總分，以總分對應在DKA風險軸上的點，即為T1DM患兒發生DKA的風險。

2.4 T1DM 患兒發生DKA 風險的列線圖模型的驗證

通過繪制校準曲線和計算C-統計量驗證列線圖模型。本研究模型的C-統計量為0.95。列線圖模型預測T1DM 患兒發生DKA 的風險與實際發生DKA 的風險平均絕對誤差為0.004，說明模型整體預測能力較好，見圖2。

圖2 列線圖模型預測T1DM 患兒發生DKA 風險的校準曲線 理想曲線表示實際值與預測值一致；紅線代表原始曲線，藍線代表校準后的曲線。越接近理想曲線，說明模型預測能力越好。

3 討論

兒童青少年時期發生的糖尿病多為T1DM，DKA是T1DM常見的急性嚴重并發癥之一，發病前多有誘因，這些因素常常使得機體對胰島素的需求增加［6-7］。

本研究分析多個與DKA 發生相關的因素，結果顯示較高的入院隨機血糖、較高的HbA1c、血酮升高、甘油三酯升高與兒童青少年T1DM發生DKA密切相關。本研究發現入院隨機血糖每上升1 mmol/L，發生DKA的風險上升15.6%。提示將血糖控制在正常范圍內可以降低DKA發生的風險［8］。當血糖明顯升高時，會出現嚴重的代謝紊亂和胰島素嚴重不足，這也是臨床工作中DKA 患兒入院后需多次監測血糖的原因，同時監測血糖還可以評估治療效果［3］。血糖的高低直接反映糖尿病患兒病情的控制情況，與DKA 的診斷、治療及預后密切相關。本研究結果顯示，入院隨機血糖升高與兒童青少年T1DM發生DKA密切相關，提示當患兒隨機血糖明顯升高時，應嚴密監測患兒是否出現DKA，并及時調整治療方案和胰島素使用劑量。HbA1c被廣泛應用于臨床實踐中，可以有效地反映糖尿病患者過去2～3個月內血糖控制情況，通常不受食物攝入及體育運動的短期變化影響［9］。本研究發現HbA1c水平增高與DKA 的風險增大顯著相關，考慮較長時間內良好的血糖控制亦能降低繼發DKA 的風險［8］。檢測初診和復診剛入院患兒HbA1c可以初步評估病情控制情況，HbA1c升高常提示將有可能發生微血管和大血管并發癥［10］。英國學者發現微血管病變發生率隨著HbA1c 下降而下降［11］。因此在臨床治療糖尿病的工作中，需要定期檢測HbA1c，早發現、早處理，盡量減少或避免病情進展。本研究中血酮升高的T1DM患兒發生DKA的風險明顯增大，此結果與臨床工作經驗符合，臨床工作中血酮升高是診斷DKA 的診斷條件之一。本研究發現，甘油三酯升高的T1DM 患兒發生DKA 的風險增加。胰島素不足時，肌肉中的糖不被利用，脂肪分解，剩余游離脂肪酸進入循環，最終肝臟合成的甘油三酯增加［12］。而T1DM 患兒特點是胰島素絕對缺乏，導致血液中甘油三酯升高。因此新入院的T1DM患兒甘油三酯升高時，需密切監測血糖、調整胰島素用量，預防DKA的發生。

本研究發現雖然DKA 組膽固醇升高比例明顯高于非DKA 組，但膽固醇不是DKA 發生的危險因素。既往研究表明，膽固醇通過影響β細胞內葡萄糖激酶活性和誘導β細胞凋亡等途徑影響胰島素的分泌，進而影響血糖調節［12］。宮銘［13］研究發現高膽固醇血癥與T1DM 患兒發生DKA 相關。本研究未發現高膽固醇血癥與T1DM 患兒發生DKA 相關，可能與樣本量少有關。

國內外有研究報道利用糖尿病危險因素建立列線圖預測模型，預測糖尿病發生急性或慢性并發癥的風險［14-17］，但研究報道中基本均為預測2型糖尿病患者發生并發癥的風險，未查到有關兒童青少年T1DM發生并發癥的風險預測模型。本研究建立T1DM 發生DKA 的列線圖預測模型，為臨床工作人員早期識別T1DM 伴DKA 高風險患兒提供參考，且模型以圖示形式展示，簡單直觀，使預測結果更具可讀性，醫護人員可以根據列線圖更加快速、便捷地預測T1DM 患兒發生DKA 的風險［18］。本模型整體預測能力較好。最終模型納入4個預測因子（入院隨機血糖、HbA1c、血酮、甘油三酯），臨床獲取方便，可操作性強。但本研究樣本量相對較少，未來需要更大規模的研究來進一步探索預測兒童T1DM 患兒中發生DKA 的高風險人群模型。本研究列線圖模型的C-統計量為0.95，該模型預測T1DM 患兒發生DKA 的風險與實際T1DM 患兒發生DKA 的平均絕對誤差為0.004，說明模型具有良好的預測效果。但本研究未做外部驗證，還需進一步探索外部適應性。

綜上所述，兒童青少年T1DM合并入院隨機血糖、HbA1c、血酮、甘油三酯升高均與DKA的發生密切相關，針對合并上述危險因素的T1DM 患兒，臨床工作中應制定相應應對措施，早診斷、早治療，積極預防DKA的發生，改善患兒生活質量。

作者貢獻聲明：王曉佳負責研究構思與設計、研究實施、數據分析、撰寫論文，龔愛紅負責整理數據、統計學初步處理、圖表繪制與展示，齊晟宏負責論文整體修改，劉蘭負責文章質量控制與審查、監督管理。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。