藥品檢驗機構留樣庫房管理探討

張麗麗,趙婧,郭建怡,石堅,江志杰（北京市藥品檢驗研究院,國家藥品監督管理局仿制藥研究與評價重點實驗室,中藥成分分析與生物評價北京市重點實驗室,北京 102206）

藥品的貯藏條件是影響藥物安全性、有效性和穩定性的重要因素之一[1]。藥品合理貯藏是藥品生產企業、流通企業和檢驗機構的重要職責[2]，尤其是藥檢機構，貯藏條件恰當與否直接影響檢驗結果[3]。藥檢機構合理設置留樣庫房最重要的目的是為了確保檢驗結果準確可靠，為國家和人民把好質量關，確保流入市場的藥品質量合格。本文通過介紹留樣庫房的管理現狀，分享關鍵環節的管理經驗，探討未來管理發展趨勢。

1 國內外藥品貯藏的相關要求

藥典是保證藥品質量的法定技術標準，是藥品研制、生產、流通、使用和監管各環節均應遵循的法定依據。藥典中貯藏項下的規定，是藥品貯藏的基本要求，是藥檢機構設置留樣庫的主要依據。但是，不同國家藥典貯藏項下的規定都不盡相同，尤其是相似貯藏條件對貯藏溫度的要求并不一致，因此藥檢機構留樣庫貯藏溫度的設置必然也不一致[4]。如表1所示。本文比較了中國藥典（ChP）[5]、美國藥典（USP）、歐洲藥典（EP）和日本藥局方（JP）中不同貯藏條件對貯藏溫度的要求。

表1 四國藥典中不同貯藏條件的溫度要求

國產藥品參照《中華人民共和國藥典》（以下簡稱“ChP”）通則規定的貯藏要求制定藥品的存儲溫度條件，主要分為常溫或室溫（10℃-30℃）、陰涼處（20℃以下），涼暗處（避光并不超過20℃）、冷處（2℃-10℃）。包裝上沒有標識具體溫度的，按照ChP規定的貯藏要求進行儲存。

進口藥品到國內申報注冊階段，已將貯藏條件按照ChP進行修訂，且有證據證明修訂后的貯藏條件能保證藥品質量穩定可靠。但一些特殊進口藥品對溫度較為敏感，貯藏條件無法按照ChP進行修訂，需嚴格執行該國藥典的規定。

2 藥品檢驗機構庫房管理現狀

2.1 主要內容和流程 藥品檢驗機構留樣庫房管理是保障藥品質量安全的重要環節[6]。其主要內容包括藥品入庫管理、庫存管理、出庫管理以及信息記錄等。藥品入庫管理涉及到藥品驗收、入庫登記、分類存儲等方面。庫存管理涵蓋環境監控、藥品分類整理、庫存盤點等。出庫管理涉及到藥品調用、出庫記錄和過期藥品處理等方面。信息記錄則包括藥品信息記錄、進出庫記錄、溫濕度記錄、庫存記錄等。庫房管理人員通過檢驗信息管理系統手動錄入完成庫房管理相關工作。

2.2 環境設置 貯藏的溫度、濕度、光照等外界因素均會影響藥品質量，直接關系藥品的有效性和安全性[7]。

2.2.1 溫度 研究[8]報道，溫度每升高10℃，藥品自身反應速率會加快2-4倍。部分藥品溫度升高時會出現變性、變質等，溫度降低時可能出現結晶、粘連、凍裂等。不同溫度下，藥品的穩定性也有所不同[9]，合適的貯藏溫度對藥品質量具有重要意義。

根據國內外藥品貯藏的相關要求，藥檢機構一般設置4種溫度控制的留樣庫房，將貯藏條件為冷處（2℃-10℃）的藥品存放在2℃-8℃留樣庫，陰涼處（20℃以下）的藥品存放在14℃-20℃留樣庫，常溫的藥品存放在20℃-25℃留樣庫即可滿足要求。藥檢機構可選取ChP和國外藥典中貯藏溫度的交叉部分來設置留樣庫溫度，以滿足不同國家藥典要求，同時最大限度發揮留樣庫使用效率。針對國外藥典，藥檢機構受理此類進口藥品數量較少，可在保留原留樣庫基礎上，通過增設8℃-15℃控溫設備以滿足貯藏需求。

2.2.2 濕度 依據《藥品經營質量管理規范》[10]（以下簡稱“GSP”）中對藥品濕度要求：儲存藥品相對濕度為35%-75%。GSP作為藥檢機構留樣庫房控制濕度的管理依據，留樣庫房據此配備必要的濕度調節設施，裝有去濕機，相對濕度控制在35%-75%。

2.2.3 光照 光照是產生化學反應所必需的活化能，藥物暴露在陽光下會發生氧化、降解等反應，導致藥品變質、失效[11]。很多西藥如果長期處于陽光直射的環境下很容易發生水解、還原、氧化等反應，從而導致藥物逐漸失去應有的療效或變質，比如維生素類藥品遇光很容易發生分解變質[12]。

國產藥品參照《中華人民共和國藥典》（以下簡稱“ChP”）通則規定的貯藏要求制定藥品的存儲條件，一般分為避光（避免日光直射）、遮光（用不透光的容器包裝）等。因此，本機構庫房樣品采用密集架放置，設置加厚深色窗簾，保證所有樣品處于避光的位置儲存，減少了樣品入庫時區分樣品是否避光所造成的風險和工作量。

2.3 溫度監控 按照本機構樣品庫溫濕度驗證相關規定，為保證留樣庫的溫濕度控制范圍滿足留樣的要求，每年兩次對樣品庫進行溫濕度分布驗證，按照驗證報告的結果，庫房科學配備監測溫濕度等貯藏條件的電子設備，將溫度探頭放置在溫度波動最大的監控點位，持續自動監測并以數據的形式記錄留樣貯藏條件信息，并規定了監控數據的管理要求，對即將超出貯藏條件范圍的情況發出警示信息，手機可實時監控，使用《溫濕度監測數據登記表》詳細記錄檢查日期、有無異常數據、有無傳感器異常等。

2.4 特殊藥品管理 麻醉藥品、第一類精神藥品是實行國家特殊藥品管制的品種[13]（以下簡稱“特殊藥品”）。儲存特殊藥品的專柜使用保險柜，由專人專柜負責、雙人雙鎖管理，安裝視頻監控設備，庫房還應安裝自動報警裝置并與當地公安部門聯網，安全監控設施設備應保持正常運行[14]，進一步加強了特殊藥品的安全防范措施。特殊藥品庫房配備足夠的保險柜，藥品入庫時必須貨到即驗、雙人清點驗收到最小包裝、驗收記錄雙人簽字[15]。入庫接收采用專用表格交接記錄，內容包括：日期、檢驗編號、品名、批號、規格、單位、數量、接收人簽字、檢驗人員簽字、庫房管理人員簽字。

3 存在的問題

3.1 溫度要求不全面 與USP和EP相比，ChP中缺少對冷凍貯藏條件的定義。然而，我國現行GSP中存在對冷凍藥品的描述，且日常工作中冷凍藥品存在。

3.2 濕度提示 濕度是企業應當根據藥品的質量特性對藥品進行合理儲存的關鍵因素，一般藥品無特殊要求，生產企業應將特殊藥品的濕度要求印制在藥品包裝上，提示貯藏條件根據藥品包裝上標識執行。

3.3 管理信息化手段有待提高 一般庫房采用庫房清單進行管理，自引入LIMS[16]（實驗室信息管理系統）進行樣品管理后，由管理人員手動錄入樣品實際入庫數量、調用、銷毀的數據，記錄樣品的入庫、調用、銷毀等全過程流轉[17]，但是仍不能實現動態化管理及數據實時更新。

4 建議

4.1 溫濕度要求 建議ChP完善對溫度中冷凍以及濕度要求的定義。只有藥典中對貯藏條件的定義更加全面，藥檢機構才能對留樣庫房的溫度范圍設置更加清晰。

4.2 庫房信息化管理 為保證樣品數量準確，按時完成樣品入庫、分揀、調取，定期完成盤庫、處理。依托LIMS系統[18]升級改造，預期可實現的功能有：①手機端查看庫房內部情況，實時溫濕度、出入人員人臉拍照、出入庫樣品與人員信息綁定、除濕機水量監控；②手機調控空調溫度設置；③關聯庫房和留樣的貯藏條件信息，對于留樣庫房選擇錯誤的及時報警提示，避免留樣存儲在不匹配的庫房。

進一步完善、加強LIMS的功能，集成更多的日常檢驗中的管理工作，需要開發更多的檢驗模塊，理清更多的流程制度，豐富LIMS系統，規范檢驗業務流程和管理體制，使檢驗能力進一步提升。

4.3 檢品標識 檢品經收檢人接收后，粘貼的標識應嚴格保持識別的唯一性，以確保檢品在制備、流轉、檢驗、儲存、退樣等過程中的可追溯性，以防發生混淆[19]。檢品標識作為檢驗機構樣品流轉識別樣品的唯一標簽，一般采用檢品編號或二維碼的方式呈現。依托LIMS系統升級改造，預期可實現的功能有：①充實檢品標識的內容，包含該樣品歸屬的檢驗科室或應入庫的庫房名稱、位置、溫儲要求及數量；②可通過手持平板電腦掃碼唯一性標識上的條形碼，關聯每個獨立包裝樣品的流轉環節，掌握樣品處于已接收、待檢驗、檢驗中、檢驗完畢、留樣中、已調出等樣品狀態。

4.4 留樣位置 在留樣存儲方面，對留樣進行分區集約化存儲，減少空間和能源占用，降低存儲成本，建議打破原本按照檢品系列號順序放置的方式。依托LIMS系統升級改造，預期可實現的功能有：①受理完成時自動生成留樣信息，實現掃碼出入庫，留樣“對號入座”，記錄樣品的名稱、規格、批號以及存放位置等信息，留樣位置可變更并記錄，提高留樣查找、盤點和出入庫的管理效率；②存儲位置管理上運用信息化手段，對庫房各存放位置統一編碼[20]。

4.5 留樣出庫 留樣出庫管理要嚴格按照出庫程序，依托LIMS系統升級改造，預期可實現的功能有：①留樣調用流程，自動記錄留樣調用信息，并核減留樣數量；②留樣處置，自動判斷處理期限是否合規，處理記錄完整、可查可追溯。

4.6 留樣提醒 檢驗機構留樣數量及留樣的信息量大，為了更好地提高工作效率，應利用好信息化這個重要“抓手”。依托LIMS系統升級改造，預期可實現的功能有：①根據留樣期限自動提醒留樣管理員到期處置，審慎及時銷毀去除庫房留樣，規劃留樣空間；②特殊藥品檢驗全流程標記，并做留樣有效期到期處理提醒。

5 結語

藥品的功效與質量和人們的生命安全息息相關，要確保藥品作用的充分發揮，就必須做好藥品的庫房管理與貯藏工作。在庫房管理方面，應將出入庫管理、庫房設置、藥品有效期管理等作為切入點，持續提升系統適用性，采取更有針對性的管理措施，持續探討藥品檢驗機構留樣庫房管理模式。在保證藥品質量方面，藥品生產、經營、使用各個環節都承擔著重要的角色，雖然我國現行GSP對藥品經營企業的設施和設備有嚴格要求，《藥品生產質量管理規范》[21]（簡稱GMP）對藥品生產環境的溫度、濕度有要求，但是對其貯藏藥品的庫房并沒有明確的溫度要求。因此，藥品檢驗機構留樣庫房合理化設置，也是藥品企業留樣庫房管理的參照依據，是滿足貯藏需求和保障藥品質量的有效方法。