要重視急性心力衰竭治療過程中利尿劑抵抗

張桂云,那開憲（.北京市朝陽區八里莊第二社區衛生服務中心,北京 00025;2.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院,北京 00020）

急性心力衰竭（AHF）是臨床最常見的心血管急癥之一。AHF通常指的是由于心臟功能異常所致的急性發作的以肺水腫及/或心源性休克為典型臨床表現的臨床綜合征，既往有或無心臟病史均可發作AHF，其中一部分人為首次發作，但大部分發作系慢性心力衰竭失代償所致。AHF發病兇險，隨時可危及患者的生命，因此規范AHF的治療十分必要。利尿劑在AHF治療中具有十分重要的地位，是唯一能充分控制和有效消除液體潴留的藥物。我們發現利尿劑抵抗在AHF救治過程中時有發生，如果不及時識別及治療，將極大影響患者的預后。

病例

孫先生，68歲，有煙酒及肉食嗜好，患高血壓、高脂血癥20年，10年前因無任何癥狀且工作較忙碌，未服用任何藥物治療。9年前因工作原因與同事發生口角，立即感到頭暈、頭痛、心悸、心慌、惡心、嘔吐，由同事送醫院就診。測血壓170/110mmHg，心電圖顯示左心室肥厚勞損，總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇高，腦CT顯示雙側腔隙性腦梗死。經住院治療給予拜新同、纈沙坦、阿托伐他汀鈣及阿司匹林口服，奧扎格雷靜點，血壓控制滿意，半月后出院，門診隨訪。隨訪發現患者血壓偏低，停用拜新同僅服用纈沙坦后血壓穩定，多次復查血脂均在正常范圍內。兩年后患者無任何癥狀，血脂檢測正常，患者自行停服阿托伐他汀鈣及阿司匹林，僅服用纈沙坦。此時患者逐漸恢復煙酒及肉食嗜好。5年前患者因家中瑣事而心情不悅，某日突然感到胸悶、氣短、心悸、心慌、出汗，家人立即送至醫院急診。心電圖顯示廣泛前壁心肌梗塞，急救過程中，患者突然發生暈厥，隨即呼吸、心跳停止，經電除顫、心肺復蘇搶救后呼吸、心跳恢復，血壓低。在主動脈體外反搏支持下做經皮冠狀動脈成形術，于左前降支及右冠狀動脈近端各放置一個支架。術后患者血壓不高，未服用纈沙坦，按冠心病二級預防治療。此次心梗后孫先生不再吸煙、飲酒，一直堅持清淡飲食。兩年后，孫先生常常感到活動后胸悶、氣短、心悸、心慌，下肢時有水腫，到醫院診斷為舒張性心力衰竭（左心室射血分數正常），給予利尿劑、消心痛后癥狀明顯緩解。一年來常因勞累、著涼、生氣導致胸悶、胸憋、氣短伴下肢浮腫。多次因慢性心力衰竭急性失代償送醫院急診科搶救，病情緩解后則回家門診隨訪。半年前門診就醫，被診斷為收縮功能低下心力衰竭（LVEF＜35%），醫生給予富馬酸比索洛爾、呋塞米、螺內酯、消心痛治療。爾后患者活動后胸悶、胸憋、氣短、心悸癥狀及雙下肢水腫時好時壞，近兩個月醫生加用地高辛0.125mg/d，上述癥狀有所緩解，但雙下肢水腫消退不明顯。查D-二聚體正常，下肢靜脈超聲無血栓，雙下肢動脈超聲顯示動脈粥樣硬化，未見血管狹窄。醫生將呋塞米及螺內酯劑量加倍后下肢水腫消退明顯。一周前孫先生著涼后咳嗽、咳黃痰，又感到氣短、胸悶、胸憋、心悸，雙下肢水腫加重而到醫院就診。查血常規發現白血球及中性粒細胞高，胸片示肺炎，因病房無床，轉社區醫院住院治療。入院后經消炎、化痰、強心、利尿、擴張血管（硝酸甘油）等措施治療，咳嗽、咳痰、胸悶、胸憋、氣短癥狀有所好轉，但患者仍不能平臥入睡，雙下肢水腫消退不明顯。醫生給予呋塞米40mg，tid，螺內酯20mg，bid，每日靜脈注射呋塞米20-40mg后，患者尿量未見明顯增加，于是請筆者會診。筆者隨即對患者展開細致檢查：血壓110/70mmHg，呼吸26次/分，端坐位，口唇及四肢末端可見紫紺，心率84次/分，律齊，未聞及附加心音，心臟二尖瓣區可聞及2-3級收縮期吹風樣雜音，雙肺底部少許濕性啰音，肝脾未觸及，腹水征陰性，雙下肢明顯水腫，雙下肢周徑相同。測量患者體重，較入院當天增加1kg。查看生化檢測腎功能指標，結果與入院時變化不大。根據上述檢查結果，筆者告訴社區醫生，該患者是在慢性心力衰竭基礎上并發肺部感染，從而加重心衰，呈慢性心力衰竭急性失代償，屬容量負荷型，并伴利尿劑抵抗。其理由是該患者對呋塞米不敏感，幾次加大劑量后效果不明顯。建議靜點呋塞米劑量為10-30mg/h，在靜點呋塞米前給一次呋塞米40mg靜脈沖擊量，隨后先靜點呋塞米10mg/h，如效果不明顯，可加大呋塞米劑量。治療中要防止電解質紊亂，還要注意保護腎功能。建議每日給予706代血漿，內加20mg多巴胺靜點，可興奮多巴胺受體，擴張腎小血管，使腎血流量增加，起到利尿及腎功能保護作用。治療當日，孫先生尿量增至4000ml，體重減輕1.5kg，胸悶、氣短、胸憋癥狀緩解，可以平臥入睡，雙下肢水腫明顯消退。

教訓

①急性心力衰竭患者利尿劑的應用對緩解癥狀起到十分關鍵的作用，但在應用前必須分清是容量負荷型還是容量不足。利尿劑對于容量負荷型心衰患者有益，相反，對于容量不足的心衰患者沒有益處，反而有害。②在容量負荷型心衰治療過程中，如患者應用袢利尿劑利尿效果不明顯，則應考慮是利尿劑抵抗，并采取相應措施。③在心衰治療中，患者應用袢利尿劑效果不明顯時，應立即更換其他種類袢利尿劑。治療中要注意電解質紊亂發生及腎功能保護。

利尿劑抵抗及其發生機制

利尿劑抵抗又稱利尿劑耐受，是指在未完全控制水鈉潴留、達到干體重之前，利尿劑的利尿作用下降的臨床現象。臨床發生利尿劑抵抗與多種原因有關，常見有：①鈉鹽攝入過量：心衰患者高鈉飲食可導致大量鈉鹽在利尿后被重新吸收；②利尿后鈉潴留：當腎小管液中袢利尿劑藥物濃度低于治療水平，不足以抑制Na-K-Cl共轉運體，隨后幾天會出現代償性鈉潴留；③腎素-血管緊張素系統、交感神經系統激活：鈉重吸收增加；④過量使用血管擴張劑：同時應用大劑量血管擴張劑及利尿劑會導致血管內血容量快速下降，平均動脈壓下降，腎血流量減少，腎小球灌注不足，進一步加重水鈉潴留；⑤腎功能損傷、腎功能不全：腎小管排鈉量減少；⑥酸性環境阻斷有機酸離子轉運體，減少利尿劑在功能部位發揮作用；⑦長期慢性心衰患者肝臟及胃腸道淤血，導致納差、惡心、腹脹，血漿蛋白減少，腸道吸收利尿劑障礙；⑧藥物相關作用，例如使用非甾體抗炎藥。

臨床上如何早期判斷利尿劑抵抗

利尿劑抵抗應早期識別。《2019ESC立場聲明：利尿劑在充血性心力衰竭中的應用》指出，首先排空膀胱，靜脈應用40mg呋塞米或者雙倍口服呋塞米，2小時后尿鈉＜50-70mEq/L，或前6小時尿量＜100-150ml/h，則可能存在利尿劑抵抗。

如何應對利尿劑抵抗

一旦發現患者存在利尿劑抵抗，應采取以下措施：①一般情況，急性心衰發病90%以上都有誘發因素，最常見的是感染，其次是電解質紊亂、低血壓等。故治療過程中要積極去除誘因，尋找合并癥并加以合理治療。②調整利尿劑方案：首先增加袢利尿劑劑量，如果利尿效果不滿意，應及時更換其他袢利尿劑種類或聯合使用≥2種利尿劑。如果應用呋塞米出現利尿劑抵抗，臨床常用托拉塞米替換呋塞米，托拉塞米是一種高效利尿劑，其利尿效果是呋塞米的2-4倍，且半衰期比呋塞米長，口服生物利用度80%-90%，高于呋塞米（50%），口服和非腸道給藥療效幾乎相同，主要經肝臟代謝，腎功能不全者應用托拉塞米的安全性較呋塞米高，而且極少出現“利尿劑抵抗”現象。如果腎功能不全時用托拉塞米效果差，應及時改用血管加壓素拮抗劑（托伐普坦），該藥物可明顯減輕體質量，增加液體負平衡，緩解淤血癥狀，無明顯短期和長期不良反應。③持續靜脈輸注袢利尿劑：連續靜脈輸注可維持有效的藥物排泄速率，從而持續抑制亨利袢對氯化鈉的重吸收，有益于腎臟保護及避免利尿劑抵抗。④如果患者存在低蛋白血癥，可以靜脈輸注白蛋白，增強利尿效果。⑤我國心衰指南指出，應用增加腎血流的藥物，如靜脈滴注小劑量多巴胺，可以改善利尿效果和保護腎功能、提高腎灌注。⑥聯合應用重組人腦利鈉肽：腦利鈉肽能增強利尿劑的利尿排鈉作用，而不降低腎小球濾過率，并且抑制呋塞米對RAAS的激活。⑦超濾治療：對于晚期心衰伴腎功能不全患者，2018ESC晚期心衰指南建議應早期開始超濾治療，不必等到應用大劑量利尿劑或利尿劑治療無效時再開展。

急性心衰治療如何進行容量管理

急性心力衰竭時容量的管理是十分重要的。當檢查證實患者存在肺淤血、體循環淤血及水腫明顯者，首先應嚴格限制飲水量和靜脈輸液速度。如果患者無明顯低血容量因素（如大出血、嚴重脫水、大汗淋漓等），每天攝入液體量一般宜在1500ml以內，不要超過2000ml。應保持每天出入量負平衡約500ml，嚴重肺水腫者水負平衡為1000-2000ml/d，以減少水鈉潴留，緩解臨床癥狀。在負平衡下應注意防止發生低血容量、低鉀血癥和低鈉血癥等，同時限制鈉攝入＜2g/d。當治療3-5d后，如肺淤血、水腫明顯消退，應減少水負平衡量，逐漸過渡到出入量大體平衡。其次應及早應用利尿劑，首選靜脈袢利尿劑。既往沒有接受過利尿劑治療的患者，宜先靜脈注射呋噻米20-40mg（或等劑量其他袢利尿劑）。如果平時使用袢利尿劑治療，最初靜脈劑量應等于或超過長期每日所用劑量。靜脈袢利尿劑的大部分利尿作用發生在最初的幾小時內，6-8小時后排鈉作用恢復到基線水平。治療中必須對利尿劑反應進行早期評估，識別利尿劑反應差（利尿劑抵抗）的患者。可以通過尿量和利尿后測尿鈉含量來評估利尿劑反應。2h后測尿鈉＜ 50-70 mEq/L和（或）最初6小時每小時尿量＜ 100-150 mL，通常表明利尿劑反應不佳（利尿劑抵抗）。理想的利尿目標為0.5-1.0ml/kg/h，如果利尿效果不佳，可選擇袢利尿劑持續靜脈輸注，根據患者癥狀和臨床狀態調整劑量和療程。有低灌注表現的患者應在糾正后再使用利尿劑。呋塞米的靜脈應用最大每日總劑量在400-600mg，布美他尼為10-15mg，如果再增加劑量，其增加的利尿排鈉作用有限，且利尿劑副作用大大增加。此時應考慮加用另一種利尿劑，例如噻嗪類。

急性心力衰竭治療過程中除利尿劑抵抗外，還需注意什么問題

急性心力衰竭在應用利尿劑治療過程中除關注利尿劑抵抗外，還需要注意以下問題：①注意電解質紊亂發生，用藥前后監測電解質，尤其是K+、Na+、Cl-水平；②注意血容量及血壓、尿量變化；③注意保護腎功能，防止過度使用利尿劑致血容量不足或低血壓發生，損害腎功能。對于液體潴留明顯的患者，常采用靜脈持續泵入袢利尿劑，有利于保護原有腎功能受損患者，可避免間斷大量靜脈注射用藥出現的峰谷效應，也可避免或減輕因大劑量利尿劑帶來的副作用，并可防止分次靜脈注射時利尿劑游離間期的水鈉潴留（利尿后鈉潴留），靜點利尿劑量為5-30mg/h，布美他尼0.5-1mg/h。為了更好地保護腎臟功能，可聯合應用小劑量多巴胺，可興奮多巴胺受體，擴張腎小血管，使腎血流增加，可明顯增加利尿效果。